Паскуаліно де Сантіс народився 24 квітня 1927 року в місті Фонді, регіон Лаціо, Італія. У 1945—1948 роках навчався в Експериментальному кіноцентрі в Римі. З 1950 року працював над кількома фільмами брата як асистент оператора. Був асистентом та учнем оператора Дж. ді Венанцо. З 1967 року працював самостійно. Популярність де Сантісу приніс фільм Франко Дзефіреллі«Ромео і Джульєтта» (1968, Велика Британія), за роботу над яким він отримав «Оскар» як найкращий оператор.
Паскуаліно де Сантіс раптово помер від інфаркту міокарду у Львові, під час зйомок фільму Франческо Розі «Перемир'я» (за автобіографічною книгою Прімо Леві).
Кино: Энциклопедический словарь / Гл. ред. С. И. Юткевич; Редкол.: Ю. С. Афанасьев, В. Е. Баскаков, И. В. Вайсфельд и др. — М. : Сов. энциклопедия, 1987. — С. 117.(рос.)