Sông Biobío khởi nguồn từ bờ đông hồ Galletué. Sau khi chảy về hướng đông vài kilômét, sông gặp nguồn nước của hồ Icalma do một con suối ngắn dẫn đến. Tiếp theo Biobío đảo dòng chảy về hướng tây bắc, uốn khúc quanh co qua thung lũng dãy Andes rộng lớn và nhận thêm nước từ một số phụ lưu nhỏ (sông Lonquimay và Rahue, trong đó Longquimay nhận nước từ một số sông băng trên núi Sierra Nevada). Từ chỗ hợp lưu với dòng Rahue, khúc phía trên của sông Biobío (gọi là Alto Bio Bío) bắt đầu chảy nhanh qua một thung lũng hẹp được bao bọc bởi núi non ngày một dốc đứng khi sông chảy xuống nơi thấp hơn. Sau khi bị ngăn bởi đập Ralco, chảy men theo đoạn tây nam của núi lửa Callaqui rồi đổ xuống hồ chứa nước Pangue.
Về sau Biobío tiếp tục hợp với sông Tavolevo chảy từ dãy Nahuelbuta về phía đông, sông Guaqui chảy từ vùng đối thấp dưới chân dãy Andes từ phía đông chảy tới và sông Rele chảy từ vùng sườn dốc phía đông dãy Nahuelbuta ở phía tây tới.
Tên gọi "Biobío" bắt nguồn từ tiếng Mapudungun - một ngôn ngữ Mapuche. Trong giai đoạn sau của cuộc chiến tranh Arauco, dòng sông từng là biên giới giữa vùng La Araucanía do người Mapuche tự trị ở phía nam và vùng do Vương quốc Chile dưới quyền Tây Ban Nha quản lý. Đến thập niên 1880, lãnh thổ phía nam con sông này mới sáp nhập vào Chile thông qua các chiến dịch "Thái Bình Dương hóa Araucanía".
Trước đây tàu thuyền có thể đi trên sống đến tận thành phố Nacimiento. Tuy nhiên, nạn chặt gỗ quá mức trong thế kỷ 20 đã gây xói mòn đất nghiêm trọng, khiến dòng sông bị bồi tụ phù sa nên giao thông của tàu thuyền cũng chấm dứt.