Vào giai đoạn hoạt động cùng Lực lượng "K" trong Thế Chiến II, mảnh bom đã làm thủng lỗ chỗ nó đến mức nó được gọi bằng cái tên lóng "HMS Pepperpot" (lọ tiêu).
Ngày 11 tháng 4, Penelope bị mắc cạn ngoài khơi Fleinver trong khi săn đuổi các tàu buôn Đức đi vào West Fjords; phòng nồi hơi của nó bị ngập nước và nó bị thủng lườn tàu phía trước. Tàu khu trụcEskimo đã kéo nó đến Skjel Fjord nơi một căn cứ tiền phương được thiết lập. Mặc dù bị không kích thường xuyên, việc sửa chữa tạm thời được tiến hành và nó được kéo về nhà một tháng sau đó. Nó về đến Greenock vào ngày 16 tháng 5 năm 1940, nơi thực hiện việc sửa chữa bổ sung trước khi lên đường ngày 19 tháng 8 đi đến Tyne để sửa chữa hoàn tất.
Penelope và con tàu chị em Aurora được cho tách ra để hình thành nên hạt nhân của Lực lượng K đặt căn cứ tại Malta, và đã rời Scapa Flow vào ngày 12 tháng 10 năm 1941, đi đến Malta vào ngày 21 tháng 10. Ngày 8 tháng 11, cả hai chiếc tàu tuần dương cùng các tàu khu trục hộ tống đã rời Malta đánh chặn một đoàn tàu vận tải Ý, bao gồm sáu tàu khu trục và bảy tàu buôn đang hướng đến Libya, bị máy bay trinh sát phát hiện ở tọa độ 37°53′B16°36′Đ / 37,883°B 16,6°Đ / 37.883; 16.600. Trong Trận chiến đoàn tàu vận tải Duisburg diễn ra sau đó vào ngày 9 tháng 11 ngoài khơi mũi Spartivento, lực lượng Anh đã đánh chìm một tàu khu trục đối phương (chiếc Fulmine) và tất cả các tàu buôn.
Vào ngày 19 tháng 12, trong khi hoạt động ngoài khơi Tripoli, hải đội đi nhằm vào một bãi mìn vừa mới được lực lượng Ý rải, và Penelope trúng phải một quả thủy lôi nhưng chỉ bị hư hại nhẹ, mặc dù các tàu khu trục Neptune và Kandahar bị đánh chìm và Aurora bị hư hại nặng. Penelope được gửi vào ụ tàu để sửa chữa, và quay trở lại hoạt động vào đầu tháng 1 năm 1942. Ngày 5 tháng 1, Penelope rời Malta cùng Lực lượng K hộ tống con tàu phục vụ đặc biệt Glengyle đi Alexandria (Chiến dịch 'ME9'), và quay trở về vào ngày 27 tháng 1, hộ tống chiếc tàu tiếp liệu Breconshire.
Ngày 13 tháng 2, Penelope lại rời Malta cùng Breconshire và sáu tàu khu trục trong Chiến dịch 'MG5', một chuyến vận tải hướng về phía Đông, và quay trở về Malta vào ngày 15 tháng 2 cùng các tàu khu trục Lance và Legion. Ngày 23 tháng 3, nó rời Malta cùng Legion trong Chiến dịch 'MG1', một đoàn tàu vận tải đến Malta khác, vốn phải chịu đựng sự tấn công nặng nề của đối phương cả trên mặt nước lẫn trên không. Breconshire bị đánh trúng và phải được Penelope kéo, và sau cùng được an toàn nhờ gắn vào phao nổi tại cảng Marsaxlokk.
HMS Pepperpot và được sửa chữa
Ngày 26 tháng 3, Penelope bị đánh thủng cả phía trước và phía sau bởi những quả bom ném suýt trúng tại Malta. Nó được đưa vào ụ tàu tại Malta ngày 27 tháng 3 để sửa chữa, nhưng lại phải chịu đựng những đợt ném bom của Không quân Đức diễn ra hầu như hàng ngày; mảnh bom đã làm nó thủng lỗ chỗ, và thủy thủ đoàn phải dùng gỗ bịt kín những lỗ hổng, khiến cho nó có cái tên lóng HMS Pepperpot (lọ tiêu). Những hư hại do không kích đã làm kéo dài công việc sửa chữa, cho đến khi người ta quyết định thử đưa nó về Gibraltar để sửa chữa thay cho nguy cơ bị phá hủy tại Malta.
Nó lên đường đi Gibraltar vào ngày 8 tháng 4, và ngay ngày hôm sau đã phải chịu đựng những cuộc không kích liên tục. Nó đến nơi vào ngày 10 tháng 4 với thêm những hư hại do những quả bom ném suýt trúng. Hư hỏng cho Penelope là đáng kể, đòi hỏi nhiều tháng ở lại nhà sau những sửa chữa tạm thời tại Gibraltar. Trong khi đó, vấn đề sửa chữa Penelope được xem xét, và người ta quyết định gửi nó đến Hoa Kỳ. Vì vậy nó rời Gibraltar vào ngày 10 tháng 5 năm 1942, đi ngang qua Bermuda để hướng đến Xưởng hải quân New York, và đến nơi vào ngày 19 tháng 5. Việc sửa chữa kéo dài cho đến tháng 9, và nó đi đến Norfolk, Virginia vào ngày 15 tháng 9 trước khi tiếp tục đi qua Bermuda để về đến Portsmouth, vào ngày 1 tháng 10 năm 1942. Trong thời gian đó, do thành tích phục vụ, Vua George VI của Anh đã tặng thưởng 21 sĩ quan và thủy thủ của Penelope các phần thưởng, bao gồm hai huân chương Phục vụ Dũng cảm và một Huân chương Chữ thập Phục vụ.
Ngày 1 tháng 6 năm 1943, Penelope cùng các tàu khu trục Paladin và Petard tiến hành cuộc bắn phá đảo Pantelleria thuộc Ý. Lực lượng bị pháo đối phương bắn trả, và Penelope bị bắn trúng một phát, nhưng chỉ bị thiệt hại nhẹ. Ngày 8 tháng 6, nó cùng với Newfoundland và các tàu chiến khác lại tiến hành một đợt bắn phá nặng nề hòn đảo này; lời kêu gọi nó đầu hàng đã bị từ chối. Cũng lực lượng này đã rời Malta vào ngày 10 tháng 6 thực hiện Chiến dịch Corkscrew, cuối cùng cũng buộc hòn đảo này đầu hàng vào ngày 11 tháng 6. Trong các ngày 11 và 12 tháng 6, Penelope cũng tham gia việc bắn phá và tấn công đảo Lampedusa, vốn rơi vào tay lực lượng Anh vào ngày 12 tháng 6 năm 1943.
Ngày 10 tháng 7 năm 1943, cùng với Aurora và hai tàu khu trục, Penelope thực hiện một đòn tấn công bắn phá phân tán vào Catania như một phần của Chiến dịch Husky, cuộc chinh phục Sicilia của phe Đồng Minh. Hải đội sau đó di chuyển đến Taormina, nơi nhà ga xe lửa bị bắn phá. Ngày 11 tháng 7, Penelope rời Malta cùng với Hải đội Tuần dương 12 trong thành phần Lực lượng "H" để bảo vệ sườn phía Bắc của cuộc tấn công Sicilia. Trong thời gian còn lại của tháng 7 và tháng 8, nó tham gia nhiều hoạt động bắn phá và càn quét trong Chiến dịch Sicilia.
Lực lượng "Q"
Ngày 9 tháng 9 năm 1943, Penelope nằm trong thành phần Lực lượng "Q", bổ sung cho lực lượng bắn phá tham gia Chiến dịch Avalanche, cuộc đổ bộ lực lượng Đồng Minh lên Salerno, Ý.
Penelope rời khu vực Salerno vào ngày 26 tháng 9 cùng với Aurora, và vào đầu tháng 10 nó được chuyển sang Levant với khả năng mở một cuộc tấn công lên đảo Kos thuộc Dodecanese. Ngày 7 tháng 10, nó cùng với HMS Sirius và các tàu chiến khác đã đánh chìm sáu tàu đổ bộ, một tàu chở đạn dược và một tàu đánh cá vũ trang ngoài khơi Stampalia. Khi các con tàu rút lui ngang qua eo biển Scarpanto về phía Nam Rhodos, chúng bị 18 máy bay Junkers Ju 87 "Stuka" tấn công. Mặc dù bị hư hại bởi một quả bom, "Penelope" vẫn có thể quay về Alexandria với vận tốc 22 knot.
Ngày 18 tháng 2 năm 1944, dưới quyền chỉ huy của Đại tá Hải quân G.D. Belben, Penelope rời Naples quay trở lại khu vực Anzio khi nó trúng ngư lôi phóng từ tàu ngầmĐứcU-410. Một quả ngư lôi đã đánh trúng phòng động cơ phía sau, rồi được tiếp nối 16 phút sau đó bởi một quả ngư lôi khác trúng phòng nồi hơi phía sau, khiến nó chìm ngay lập tức ở tọa độ 40°55′B13°25′Đ / 40,917°B 13,417°Đ / 40.917; 13.417. 415 thành viên thủy thủ đoàn, trong đó có cả thuyền trưởng, đã tử trận cùng với con tàu; có 206 người sống sót.
Điểm đáng lưu ý là cuộc tấn công của chiếc U-410 diễn ra vào lúc chiếc tàu tuần dương đang di chuyển với tốc độ 26 knot khi bị đánh trúng. Đây là một trường hợp duy nhất được ghi nhận: lịch sử tấn công của tàu ngầm trong suốt Thế Chiến II chưa từng ghi nhận con tàu nào di chuyển với tốc độ như vậy bị đánh trúng.
Văn hóa đại chúng
Vào tháng 5 năm 1943, nhà văn nổi tiếng người Anh C. S. Forester đã công bố quyển tiểu thuyết The Ship. Không giống như loạt truyện Horatio Hornblower nổi tiếng hơn, đề cập đến đề tài hải quân trong lịch sử đã lâu từ thời Chiến tranh Napoleon, đây là câu chuyện tại Địa Trung Hải trong cuộc chiến tranh thực đang diễn ra vào lúc viết truyện; và được dự định để tỏ lòng kính trọng Hải quân Hoàng gia, đang phải chịu đựng giai đoạn khó nhọc nhất trong cuộc chiến tranh.
Quyển sách theo chân một tàu tuần dương hạng nhẹ của Hải quân Hoàng gia Anh trong một hoạt động, phải chiến đấu với một lực lượng Ý vượt trội hơn, bao gồm việc phân tích chi tiết hành động của nhiều người trên tàu và đóng góp của họ. Tác giả dành tặng quyển sách "với lòng ngưỡng mộ sâu sắc đến sĩ quan và thủy thủ chiếc HMS Penelope".
Các hoạt động được mô tả được dựa trên Trận chiến Sirte thứ nhất, nói về con tàu hư cấu HMS Artemis vốn không hoàn toàn giống hệt Penelope, nhưng dùng nó như một hình mẫu. Quyển sách được xuất bản trước khi HMS Penelope bị đánh chìm.
Campbell, John (1985). Naval Weapons of World War Two. Naval Institute Press. ISBN 0-87021-459-4.
Colledge, J. J.; Warlow, Ben (1969). Ships of the Royal Navy: the complete record of all fighting ships of the Royal Navy (Rev. ed.). London: Chatham. ISBN978-1-86176-281-8. OCLC67375475.
Lenton, H.T. & Colledge, J.J (1968). British and Dominion Warships of World War Two. Doubleday and Company.Quản lý CS1: nhiều tên: danh sách tác giả (liên kết)
Fronteinsätze eines Stuka-Fliegers, Mittelmeer und Ostfront 1943-44, Eisenbach Hans Peter, Helios Verlag Germany 2009, ISBN 978-3-938208-96-0. The book describes in detail the missions of I.StG 3 against British forces in the Aegean sea in 1943.
