莱特曼的父亲哈里·乔易·莱特曼(Harry Joe Letterman)是一个花匠,逝世于1974年。他的母亲多萝西(Dorothy)是一个教会秘书,也是他的脱口秀的定期出场人物。他有一个姐姐贾尼斯(Janice)和一个妹妹格雷琴(Gretchen)。莱特曼毕业于Broad Ripple中学和鲍尔州立大学(Ball State University),并于1969年获得传媒学士学位。在鲍尔他曾是西格瑪志互助会成员。同样是在鲍尔,莱特曼在学生电台“WAGO-AM 570”开始了他的广播生涯。
莱特曼被给予了一个机会在NBC做自己的晨间秀《大卫·莱特曼秀》(The David Letterman Show),这个节目是个关键的成功,获得了两座格莱美奖杯和五次提名,最终却因为收视率不佳而于1980年夏天经过短暂的播出后被取消。但是NBC保留了和莱特曼的和约,1982年,他的"深夜"(Late Night with David Letterman)登场了。
莱特曼的周间深夜节目因其机智和不可预测性很快就紧随"今夜秀"迅速建立声誉并有了一大批追随者。此节目明显不同于其他软性谈话类竞赛节目,作为采访者莱特曼经常充满讽刺和对立论调,因为这点许多名流曾明确表示他们很害怕出现在他的节目中。莱特曼的好争论的名声是从他与诸如Cher, Madonna 和 Shirley MacLaine等舌战时建立起来的。
他的节目通常具有狡谲的、风格化的讽刺的固有特征,例如"Stupid Pet Tricks","the Top 10 List"和每周五幽默的"Viewer Mail"环节。其他令人难忘的时刻包括莱特曼拿着一个扩音器在"今日秀"(The Today Show)正在现场直播一次采访时打岔;宣布他没有穿任何裤子;溜到当地电视台打断新闻广播及喜剧演员Andy Kaufman和幽默作家Harvey Pekar的无厘头出场等。在一次高调宣传的露面时,Kaufman被职业摔跤手Jerry Lawler连推带怂地按到了地上(Lawler和Kaufman的朋友Bob Zmuda事后透露是事先安排好的)。莱特曼也会把曼哈顿作为他的NBC工作室,经常把喜剧小段的舞台搭在街上或者剧场周围的小商铺上。
莱特曼在NBC旗下呆了11年,当强尼·卡森1992年5月宣布他将退休时,一场旷日持久多方参与的关于谁将取代这个长期的"今夜秀"主持人位置的战役爆发了。最后,NBC高层宣布卡森的的长期嘉宾主持杰伊·里诺(Jay Leno)接替卡森的位置。作为卡森的爱将曾经常性的对卡森的职业生涯起推动作用的莱特曼,据说非常痛苦失望和气愤没有被给予这个其声称被承诺了多年的位置。1993年,接受了卡森的建议,莱特曼转投CBS旗下主持一档新节目,"大衛深夜秀"(The Late Show with David Letterman)。1996年,HBO拍摄了一部基于Bill Carter的书的电视电影"深夜换"(The Late Shift),详细介绍了莱特曼和里诺争夺"今夜秀"主持人位置的纠葛。
莱特曼开设了他自己的公司环球短裤公司(Worldwide Pants Incorporated),出品他自己及其他人的节目,包括人人都爱雷蒙德(Everybody Loves Raymond),克雷格深深夜秀(The Late Late Show with Craig Ferguson)和几个为Bonnie Hunt制作的叫好不叫座的短寿的电视短剧。
2000年1月,莱特曼经历了五次心脏导管手术。在他康复过程中,朋友们帮助他主持了深夜秀,包括Drew Barrymore, Ray Romano, 罗宾·威廉姆斯(Robin Williams), Bill Murray, Kathie Lee Gifford, Regis Philbin, Charles Grodin, 朱丽娅·罗伯茨(Julia Roberts), Bill Cosby, 布鲁斯·威利斯(Bruce Willis), Jerry Seinfeld等。在他2月21日回到节目时莱特曼带来了所有给他做手术的医生,包括医生O. Wayne Isom和内科大夫Louis J. Aronne等,二者后来经常露面。在这个情绪非比寻常的节目中,莱特曼对医生们感激得几近流泪。这个片段获得了艾美奖提名。
2005年初,有消息指出退休的"今夜秀"之王强尼卡森一直关注着时事和深夜电视节目一直到去世。他也偶尔给莱特曼发些笑话用在他的独口中,援引CBS资深副总裁Peter Lassally(以前曾为他们两个的制作人)的话,"强尼被一脚踢开了。"Lassally也声称卡森一直相信莱特曼,而不是里诺可以做他的"正宗接班人"。莱特曼也经常用一些卡森的商标式板块,包括 "Carnac the Magnificent"(保罗沙佛作为Carnac)和"Stump the Band"。
1985年,莱特曼在他的母校设立了莱特曼电信学奖学金,用以给电信学系的学生经济援助,基于其创造性,而不是高分数--很过分,学生必须打C或者比平均分低。莱特曼一直通过他的美国礼貌和培养基金会(American Foundation for Courtesy and Grooming)不断地给鲍尔(Ball State)和其他组织捐助。