Deel van Jan van Riebeeck se opdrag was om sending onder die heidene te doen. Saam met lede van die Nederduitse Gereformeerde Kerk het hy as't ware die opening van die nedersetting met ’n gebed waargeneem. Die sieketrooster het baie godsdienstige pligte uitgevoer, terwyl die sakramente deur leraars op besoekende skepe bedien is. Die eerste vaste predikant was ds. Joan van Arckel.
Op 18 Augustus1665 word die eerste NG gemeente, Kaapstad, gestig. In die volgende jare groei die bevolking, eers met die aankoms van die Franse Hugenote en later deur die koms van die Britse Setlaars. Hierna vermeerder die gemeentes stelselmatig met die trek van nedersetters na die binneland. Met die opening van die eerste Sinode op 2 November1824 was daar reeds 14 gemeentes van die kerk.
Kontak met die inheemse bevolking het ’n unieke geleentheid gebied vir sendingwerk en onderwys. Die kerk se bydrae is egter gekortwiek deur ’n tekort aan predikante en predikante vanaf Nederland en Skotland moes in hierdie tekort voorsien. Deur die Groot Trek in die laat dertigerjare van die 19de eeu, het ’n groot deel van die bevolking oor die noordelike grens (Oranjerivier) van die Kaapkolonie getrek na die gebiede wat later bekend sou staan as die Oranje-Vrystaat, Natal en Transvaal.
Talle nuwe gemeentes het sodoende ontstaan en die behoefte aan predikante het toegeneem. Die golf van liberalisme wat oor Europa gespoel het, het die behoefte aan eie teologiese opleiding vir die NG Kerk gestimuleer en die eerste Kweekskool word in 1859 op Stellenbosch gestig.
Aanvanklik was die Kaapse Sinode die enigste sinode van die NG Kerk. Maar as gevolg van die liberale stryd en daaropvolgende hofsake is die sittingsreg van gemeentes buite die Kaapkolonie vanaf 1862 ingetrek en het eie sinodes vir die Oranje-Vrystaat (1864), Natal (1865) en Transvaal (1866) gevolg. Pogings tot vereniging van die sinodes het na Uniewording in 1910 misluk, maar in 1962 is hierdie pogings uiteindelik suksesvol met die totstandkoming van die Algemene Sinode van die NG Kerk.
Na die herroeping van sy teologiese en morele steun aan apartheid in 1986 en 1990, het die NG Kerk se ekumeniese betrekkinge grootliks uitgebrei sodat hy nou lid is van die Suid-Afrikaanse Raad van Kerke, die Gereformeerde Ekumeniese Raad en die Wêreldbond van Gereformeerde Kerke. Sedert 1994 het die momentum om vereniging met die Verenigende Gereformeerde Kerk in Suider-Afrika, die NG Kerk in Afrika en die Reformed Church in Africa toegeneem. Die NG Kerk het goeie verhoudings met die meeste kerke in Suid-Afrika.
Weens 'n algemene afname in die Afrikaner-bevolking van Suid-Afrika en 'n drasties dalende geboortesyfer, het die lidmaattal van die kerk ook gedaal van byvoorbeeld sowat 960 000 belydende en 427 000 dooplidmate in 1990 tot 880 000 belydende en 248 000 dooplidmate in 2008. Binne die volgende ses jaar het die belydende lidmate met gemiddeld meer as 18 000 per jaar tot 777 000 gedaal, vergeleke met 'n daling van gemiddeld 4 444 per jaar tussen 1990 en 2008.
Regeringstruktuur
Verteenwoordigers van gemeentes word verteenwoordig in 'n ring, 'n groep ringe vorm 'n sinode. In 1962 is die volgende konstituerende kerke in sinodale verband van die Nederduitse Gereformeerde Kerk verenig: NG Kerk in Suid-Afrika (Kaapland), NG Kerk van Natal, NG Kerk in die Oranje-Vrystaat, NG Kerk van Transvaal en NG Kerk in Suidwes-Afrika. Midde-Afrika het in 1963 in die algemene sinodale verband van die NG Kerk as onafhanklike sinode ontstaan, maar in Julie 2003, weens die daling in lidmaattalle tot sowat 1 300 in 14 gemeentes in Zimbabwe en een in Zambië, verenig met die Noordelike Sinode, die ou Noord-Transvaal, om net as enkele ring voort te bestaan. Tans bestaan die Algemene Sinode, wat elke vier jaar vergader, uit: Wes-en-Suid-Kaapland, NG Kerk in Oos-Kaapland, Sinode van Noord-Kaapland, NG Kerk in KwaZulu-Natal, Sinode van Wes-Transvaal, Noordelike Sinode, NG Sinode Hoëveld, Oostelike Sinode en Sinode van Namibië. Die huidige (2006) moderator is prof. P.J. Strauss (2008).