Hondrociti (grč. χόνδρος - hondros = hrskavica + κύτος, kytos = ćelija) su jedine ćelije pronađene u zdravim hrskavicama. Proizvode i održavaju hrskavični matriks, koji se uglavnom sastoji od kolagena i proteoglikana. Iako se termin hondroblast obično koristi za opisivanje nezrelog hondrocita, neprecizan je, jer se prekursori hondrocita (koji su mezenhimne matične ćelije) mogu diferencirati u različite tipove ćelija, uključujući osteoblaste.
Razvoj
Od najmanje do krajnje diferencirane, hondrocitna loza je:
Mezenhimne (mezodermnog porijekla) matične ćelije su nediferencirane, što znači da se mogu diferencirati u različite generativne ćelije općenito poznate kao osteohondrogene (ili osteogene, hondrogene, osteoprogenitorne itd.) ćelije. Kada se misli na kost, ili u ovom slučaju na hrskavicu, izvorno nediferencirane mezenhimne matične ćelije gube svoju pluripotenciju, proliferiraju i gomilaju se zajedno u gustom agregatu hondrogenih ćelija (hrskavica) na mjestu hondrifikacije. Ove hondrogene ćelije diferenciraju se u takozvane hondroblaste, koji zatim sintetiziraju vanćelijski matriks hrskavice (ECM), koji se sastoji od mljevene tvari (proteoglikani, glikozaminoglikani za niski osmotski potencijal) i vlakana. Hondroblast je sada zreo hondrocit koji je obično neaktivan, ali još uvijek može lučiti i razgraditi matriks, ovisno o uvjetima.
Prema studijama kulture ćelija, višak vitamina A inhibira sintezu hondroitin.sulfata u hondrocitimaa i uzrokuje inhibiciju hondrogeneze u embrionu u razvoju, što može rezultirati malformacijom udova.[1]
Hondrociti se podvrgavaju terminalnoj diferencijaciji kada postanu hipertrofirani, što se događa tokom endohondrogenog okoštavanja. Ovu posljednju fazu karakteriziraju velike fenotipske promjene u ćeliji.
Struktura
Hondrocit u matrici hrskavice ima zaobljenu ili poligonsku strukturu. Izuzetak se javlja na granicama tkiva, naprimjer na zglobnim površinama, gdje hondrociti mogu biti spljošteni ili diskoidni. Unutarćelijske značajke karakteristične su za sintezno aktivnu ćeliju. Gustoća ćelija pune debljine, hrskavice femurskog kondila odraslih ljudi, održava se na 14,5 (± 3,0) × 103 ćelija/mm2 u dobi od 20 do 30 godina . Iako se starenje hondrocita javlja sa dobnim starenjem, mitotske figure se ne vide u normalnoj zglobnoj hrskavici odraslih osoba. Struktura, gustoća i sintezna aktivnost hondrocita odraslih različito su ovisno o položaju. Spljoštene ćelije orijentirane su paralelno s površinom, zajedno s kolagenskim vlaknima, u površinskoj zoni, regiji najveće gustoće ćelijaa. U srednjoj zoni, hondrociti su veći i zaobljeniji i imaju nasumičnu raspodjelu, u kojoj su i kolagena vlakna nasumično raspoređena. U dubljim zonama, hondrociti tvore stubove koji su orijentirani okomito na površinu hrskavice, zajedno s kolagenskim vlaknima. Hondrociti mogu ispoljavati različito ponašanje, ovisno o njihovom položaju unutar različitih slojeva. U primarnim kulturama hondrocita, ove zonske razlike u svojstvima sinteze mogu se zadržati. Primarne cilije značajne su za prostornu orijentaciju ćelija u razvojnoj ploči i senzorne su organele u hondrocitima. Primarne cilije djeluju kao centri za signalizaciju bez krila (Wnt) i ježa i sadrže mehanosenzitivne receptore.[2]
Genetika
Na broj stvorenih ćelija hondrocita i proces njihovog sazrijevanja može utjecati više različitih gena i proteina. Uočeno je da dva proteina, koštano-morfogenetski protein 4 (BMP-4) i faktor rasta fibroblasta 2 (FGF2) utiču na količinu diferencijacije u hondrocite.[3] Poznato je da oba proteina imaju ulogu u diferencijaciji embrionskih matičnih ćelija u mezodermnim ćelijama, putem signaliziranja s BMP-4 i kao FGF2 koji djeluje kao stimulator. Iz mezodermnog zametnog sloja ćelije će se nastaviti izdiferencirati u mnogo različitih tipova. Uz BMP-4 i FGF2 koji stimuliraju mezoderni zametni sloj, liječenje ovih proteina također je pokazalo da pojačava broj ćelija koje se diferenciraju prema hondrogenim i osteogenim ćelijama, kada se uzgajaju u hondrogenim i osteogenim medijima.[3] Za hondrogene ćelije, tretman je pokazao povećanu ekspresiju transkripcijskog faktoraSox9, koji ima ključnu ulogu u hondrogenezi, procesu stvaranja hrskavice iz kondenziranog tkiva mezenhima, koje se zatim diferencira u hondrocite.
Endohondrno okoštavanje je proces kojim se kod većine kičmenjaka aksijalni skelet formira u očvrsnute kosti iz hrskavice. Ovaj proces započinje hrskavičnom diferencijaciom, gdje se ćelije hondrocita okupljaju i započinju proces sazrijevanja. Nakon što hondrociti potpuno sazriju potrebnom brzinom, hrskavično tkivo će se stvrdnuti u kost.[4] Ovaj proces je sličan kod većine kičmenjaka i usko je reguliran zbog velike važnosti kostura u preživljavanju. Nekoliko odstupanja, pogrešnih regulacija i mutacija nalazi se u organizmima jer su često štetni ili smrtonosni za organizam. Zbog toga je sazrijevanje hondrocita tako strogo regulirano. Ako prebrzo ili presporo sazrijevaju, postoji velika mogućnost da organizam neće preživjeti gestaciju ili djetinjstvo. Jedan gen koji je blisko uključen u formiranje skeleta je Xylt1.[5] Obično je ovaj gen odgovoran za kataliziranje dodavanja glikozaminoglikanskih (GAG) bočnih lanaca u proteoglikane, koji se koriste tokom ćeliske signalizacije za kontrolu procesa kao što su ćelijski rast, proliferacija i adhezija.[6] Dva glavna proteoglikana koja se koriste u ovom procesu su heparan sulfatni proteoglikani (HSPG) i hondroitin sulfatni proteoglikani (CSPG), koji su prisutni u visokim koncentracijama u hondrocitnon vanćelijskom matriksu i ključni su za regulaciju sazrijevanja hondrocita. Kada lanac GAG pravilno funkcionira, kontrolira brzinu sazrijevanja hondrocita i osigurava da se dovoljno ćelija skupi u snopu hrskavice. Xylt1 je bitan gen za hondrocite i pravilno formiranje skeleta, te je ključni faktor u bliskoj regulaciji sazrijevanja. Međutim, mutacija mops gena Xylt1 proučavana je na miševima 2014. godine i utvrđeno je da uzrokuje prezrevanje hondrocita. Životinje sa homozigotnimmopsalelima pokazuju patuljasti rast i imaju znatno kraće kosti u poređenju sa divljim tipom životinja.[5] Ovi organizmi pokazuju smanjenje tipične aktivnosti gena Xylt1, kao i smanjenje nivoa GAG lanca. Ova mutacija uzrokuje dodavanje manje lanaca GAG u HSPG i CSPG, što znači da je na raspolaganju manje kompleksa za blisko reguliranje sazrijevanja hondrocita. Neispravni signali šalju se hondrocitima u snopu hrskavice jer lanac GAG i kompleksi proteoglikana ne mogu pravilno raditi te uzrokuju sazrijevanje i prebrzo okoštavanje hondrocita. Tačna količina hondrocita ne može se skupiti u slanici hrskavice, što dovodi do nedostatka hrskavice za okoštavanje i na kraju kraćih kostiju.
Dok mutacija mops uzrokuje prezrijevanjem hondrocita, više drugih mutacija mijenja proliferaciju hondrocita. Jedan takav primjer, tačkasta mutacija G380R koja se nalazi na genu za receptor faktora rasta fibroblasta 3 (FGFR-3) dovodi do ahondroplazije, tipa patuljastosti.[7] Ahondroplazija je uzrokovana spontanom mutacijom ili je naslijeđena na autosomno dominantan način. I homozigotni dominantni i heterozigotnigenotipovi pokazuju simptome ahondroplazije, ali su heterozigoti često blaži. Osobe s mutiranim alelom (imaju) pokazuju različite simptome neuspjeha endohondrijskog okoštavanja, uključujući proksimalno skraćivanje dugih udova i hipoplaziju sredine lica. Nemutirani gen FGFR-3 odgovoran je za ekspresiju faktora rasta fibroblasta (FGF) koji mora održavati određeni nivo kako bi se osiguralo da se proliferacija hondrocita odvija u skladu s tim. Mutacija G380R uzrokuje da FGFR-3 prekomjerno eksprimira FGF-e, a ravnoteža unutar vanćelijskog matriksa hrskavice se narušava. Hondrociti se prebrzo razmnožavaju i remete skupljanje hrskavice i štetno utiču na formiranje kostiju. Ova mutacija djeluje na način doziranja, što znači da kada je prisutna samo jedna kopija, još uvijek postoji apsorpcija ekspresije FGF -a, ali manje nego kada postoje dvije kopije.[7]
^Lewis CA, Pratt RM, Pennypacker JP, Hassell JR (maj 1978). "Inhibition of limb chondrogenesis in vitro by vitamin A: alterations in cell surface characteristics". Developmental Biology. 64 (1): 31–47. doi:10.1016/0012-1606(78)90058-1. PMID566229.
^Goldring SR, Goldring MB (2017). "Biology of the normal joint". u Firestein GS, Budd RC, Gabriel SE, McInnes IB, O'Dell JR (ured.). Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology (10th izd.). str. 1–19. ISBN978-0-323-41494-4.
^ abLee TJ, Jang J, Kang S, Jin M, Shin H, Kim DW, Kim BS (januar 2013). "Enhancement of osteogenic and chondrogenic differentiation of human embryonic stem cells by mesodermal lineage induction with BMP-4 and FGF2 treatment". Biochemical and Biophysical Research Communications. 430 (2): 793–7. doi:10.1016/j.bbrc.2012.11.067. PMID23206696.
^Mackie EJ, Ahmed YA, Tatarczuch L, Chen KS, Mirams M (1. 1. 2008). "Endochondral ossification: how cartilage is converted into bone in the developing skeleton". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 40 (1): 46–62. doi:10.1016/j.biocel.2007.06.009. PMID17659995.
