Der erste Bahnhof Itzehoes lag an der südlichen Störseite auf dem Grundstück, das später die Zementfabrik Alsen nutzte. Bei der Verlängerung der Marschbahn nach Heide entstand 1878 ein neuer Bahnhof in der Stadt, dessen Empfangsgebäude erhalten ist. Den Nordkopf des Bahnhofs überquerte die Brückenstraße damals auf einer Holzbrücke. Im weiteren schnurgeraden Verlauf der Strecke nach Wilster durch die Stadt gab es vier beschrankte Bahnübergänge, die 1931 bei der Neutrassierung des heutigen Streckenverlaufs aufgehoben wurden. Seit 1889 mussten auch die Züge der Strecke nach Wrist diese Übergänge passieren.[4] Bei der Erweiterung der Bahnhofsanlage zum Anschluss dieser Zweigstrecke wurde in der nördlichen Bahnhofsausfahrt das Bahnbetriebswerk Itzehoe errichtet.
Am 29. Mai 1998 erreichte die Elektrifizierung der Bahnstrecken Itzehoe. Der Einsatz elektrischer Triebfahrzeuge wurde erst nach Intervention des Landes Schleswig-Holstein verstärkt, das die Elektrifizierung finanziert hatte.
Der Itzehoer Bahnhof verfügt über vier Bahnsteiggleise. Das erste Gleis wird als „Gleis 2“ bezeichnet. Auf diesem verkehren die Regionalbahnen nach Hamburg. Auf Gleis 3 fahren die RE- und die IC-Züge nach Westerland sowie teilweise die Regionalbahn nach Heide. Gleis 4 nutzen die RE-Züge nach Hamburg-Altona sowie die IC-Züge nach Stuttgart, Frankfurt, Göttingen und Dresden (mittwochs und samstags nur bis Berlin Südkreuz). Gleis 4 wird teilweise auch zum Ausstieg für die RB aus Heide genutzt. Gleis 5 ist teilweise auch Ausgangspunkt für die RB nach Heide sowie teilweise auch für die RB nach Hamburg. Neben diesen Gleisen sind Abstellgleise für Güterzüge.
Aufgrund der Elektrifizierung fahren die meisten Intercitys aus dem Süden unter Oberleitung bis Itzehoe. Im Bahnhof wird die Lok gewechselt und auf dem restlichen Streckenabschnitt bis Sylt fährt der Zug mit Diesel. In Gegenrichtung erfolgt das Procedere umgekehrt.
Der Bahnhof Itzehoe wird seit Juli 1991 durch ein elektronisches Stellwerk (ESTW) gesteuert. Es löste ein mechanisches Fahrdienstleiterstellwerk sowie ein Weichenwärterstellwerk ab. Seit Juni 2003 werden von hier auch der Bahnhof Wilster und die ÜberleitstelleHochdonn, sowie seit 2010 der Bahnhof Heide ferngesteuert.
In der Krimi-Serie Stahlnetz beginnt die Folge Das Haus an der Stör von 1963 mit einer Zugfahrt vom Bahnhof Itzehoe. Die Innenaufnahmen des Bahnhofs zeigen eine große Tafel mit den Abfahrten des Tages, sortiert nach Fahrtzielen (es fuhren damals offenkundig weniger Züge als heute) und eine Bahnsteigsperre vor der Treppe zum Bahnsteigtunnel.
