David Zucker begann seine Karriere Ende der 1960er Jahre gemeinsam mit seinem Bruder Jerry Zucker und ihrem gemeinsamen Freund Jim Abrahams mit der Gründung des Kentucky Fried Theatre, als die sie ein Programm mit dem Namen Vegetables auf die Bühne brachten, das aus einer Reihe von satirischenSketchen, schlichtem Blödsinn und Attacken auf den American Way of Life bestand. Nach unerwartetem Erfolg – die Show war monatelang ausverkauft – zog die Truppe 1969 nach Los Angeles, wo sich ihr Siegeszug fortsetzte. 1977 kam es zur ersten Arbeit in Hollywood, als Zucker, Abrahams und Zucker das Drehbuch für den Film Kentucky Fried Movie (Regie: John Landis) schrieben.
Ab Ende der 1980er Jahre konzentrierte sich David Zucker mehr auf seine Solokarriere, seine Komödien High School High oder Die Sportskanonen konnten seine früheren Erfolge jedoch nicht wiederholen. Erst 2003 war Zucker wieder weltweit erfolgreich, als er für den dritten Teil der Scary-Movie-Reihe verpflichtet wurde. Er engagierte hierfür Pat Proft als Drehbuchautor, mit dem er zuvor schon an der Nackte Kanone-Reihe gearbeitet hatte. Auch der vierte Teil, Scary Movie 4, war höchst erfolgreich, der fünfte Teil Scary Movie 5 erschien 2013. 2008 kam Superhero Movie in die Kinos.
Zucker hatte in seinen Filmen meistens kleine Cameo-Auftritte, das heißt, er war entweder nur kurz zu sehen oder hatte nur wenige Zeilen Text zu sprechen.