Die Kuppel und die korinthischen Säulen, die er für die Kathedrale von Granada entwarf, wo er im Jahr 1528 Nachfolger von Enrique Egas wurde, zeigen seine Vertrautheit mit der italienischen Renaissance-Architektur. Er entwarf und baute auch (Teile der) Hauptkirchen in Úbeda, Málaga und Guadix.
Diego de Siloé hatte nachhaltigen Einfluss auf die Architektur und Bildkunst im nördlichen Spanien sowie in Granada.