Spalding wuchs in Portland, Oregon, auf. Mit fünf Jahren lernte sie Violine spielen – motiviert dadurch, dass sie den Cellisten Yo-Yo Ma im Fernsehen gesehen hatte[2] – und spielte zehn Jahre im Orchester des lokalen Kammermusikvereins (Chamber Music Society of Oregon). Mit fünfzehn Jahren wurde sie Konzertmeisterin des Orchesters und entdeckte im selben Jahr für sich den Kontrabass. Sie wechselte zu diesem Instrument und spielte auch nicht-klassische Musik der unterschiedlichsten Richtungen. Dabei trat sie auch schon als Sängerin auf. Sie studierte ab 2000 am Konservatorium in Portland und danach am Berklee College of Music in Boston, wo sie sich verstärkt dem Jazz zuwandte. 2005 erhielt sie nach dem Studium ein Stipendium der renommierten Boston Jazz Society und wurde direkt im Anschluss mit nur zwanzig Jahren jüngste Professorin aller Zeiten in Berklee. Danach spielte sie u. a. mit Michel Camilo (ihrem Lehrer), Dave Samuels, Pat Metheny, Stanley Clarke, Patti Austin, Donald Harrison, Mike Stern und Joe Lovano. 2007 war sie u. a. auf dem Jazzfestival von Montreal, und am 24. Februar 2007 trat Spalding bei einer Aftershow von Prince als musikalischer Gast auf. 2008 war sie auch mit eigenem Trio in Europa auf Tour und trat in der David Letterman Show auf. Ende Februar 2009 spielte Spalding im Weißen Haus anlässlich der Verleihung des Gershwin Prize an Stevie Wonder. 2006 erschien ihr Debütalbum „Junjo“. Im Mai 2008 erschien ihre CD „Esperanza“ beim Label „Heads Up“.
Sie komponiert eigene Stücke und singt bisweilen beim Bass-Spiel, insbesondere wenn sie mit eigener Band nach eigenen Worten[3] in der Rolle der Show-Woman ist – neben englisch auch spanisch und portugiesisch.
Kritiker Oliver Hochkeppel hob „ihr extrem flinkes, sicheres und ausdrucksstarkes Spiel“ am Bass hervor und erwähnt ihre Vocalesetechnik zu ihrem Bass-Spiel, „mal unisono wie einst Slam Stewart, meist komplex verzahnt, wobei Bass- und Gesangslinien kontrapunktisch weitgehend unabhängig verlaufen. Oft wechselt sie von Text in improvisierende Scatpassagen, selbst beim Standard ‚Body and Soul‘, den sie (…) auf Spanisch und im Fünfvierteltakt singt.“[4]
Zu ihrem eigenen Trio gehörten 2008 der Pianist Leo Genovese und der Schlagzeuger Otis Brown III, teilweise ergänzt durch den Gitarristen Ricardo Vogt. 2009 war sie erstmals in Deutschland auf Tournee. Im Dezember 2009 spielte sie auf der Nobelpreis-Zeremonie von Barack Obama.[5]
Ihre dritte Soloeinspielung Chamber Music Society wurde im September 2010 CD des Monats der Hi-Fi-Zeitschrift stereo.[6] Bei den Grammy Awards 2011 wurde sie als beste neue Künstlerin ausgezeichnet.[7] Im selben Jahr trat sie auf dem Newport Jazz Festival auf.[8] 2012 arbeitete sie mit ihrem Ensemble Radio Music Society, dessen musikalische Leiterin die Saxofonistin Tia Fuller ist.
Spalding spielt Overjoyed (2009)
Im November 2012 gewann Esperanza Spalding den alljährlichen Leser-Poll der Zeitschrift Down Beat in zwei Kategorien: als „Bester Jazzmusiker“ sowie für Radio Music Society als Jazzalbum des Jahres.[9] 2013 wurde das Album mit einem Grammy Award in der Kategorie Best Jazz Vocal Album ausgezeichnet.[10] Sieben Jahre später bekam sie mit dem Album 12 Little Spells dieselbe Auszeichnung zum zweiten Mal.[7]