Imetelstat

Imetelstat

Imetelstat
Nukleinsäure
Imetelstat-Natrium
Allgemeines
Freiname Imetelstat[1]
Andere Namen
  • GRN163L, GRN-163L
Identifikatoren
CAS-Nummer 868169-64-6 Imetelstat
1007380-31-5 Imetelstat-Natrium[S 1]
PubChem 72941969
KEGG D09629
Wikidata Q21083935
Wirkstoffdaten
DrugBank DB05036
ATC-Code L01XX80
Wirkstoffgruppe Antineoplastika
Wirkmechanismus Telomerase-Inhibitor
Eigenschaften
Größe
Struktur Synthetisches 13-mer Oligonukleotid

Pharmakologische Daten[2]
Verabreichungsweg Intravenöse Infusion
Plasmaeiweißbindung 94 %
Halbwertzeit 4,9 Stunden
Metabolisierung Abbau durch Nukleasen

Imetelstat ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antineoplastika. Unter dem Namen Rytelo (Hersteller: Geron) wurde er 2024 in den USA und 2025 in der EU zur Behandlung von Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen) aufgrund von myelodysplastischen Syndromen (MDS), einer Krebserkrankung des blutbildenden Systems, zugelassen. Chemisch handelt es sich um ein synthetisches Oligonukleotid.

Eigenschaften

Imetelstat ist ein synthetisches 13-mer-Oligonukleotid aus an der Ribose und an der Phosphodiesterbindung modifizierten Nukleotiden (Thiophosphoramidat-Backbone). Am 5'-Terminus trägt es über einen Aminoglycerol-Linker kovalent gebunden einen Palmitoylrest.[3]


Funktionelle Strukturen von Imetelstat. Rot: 13-mer DNA-Oligonukleotid (A=Adenosin, C=Cytidin, G=Guanosin, T=Thymidin); hellblau: Linker-Struktur; dunkelblau: Palmitoyl-Rest

Pharmazeutisch wird der Wirkstoff in Form seines Natriumsalzes eingesetzt. Imetelstat-Natrium ist ein weißes bis off-weißes oder leicht gelbes amorphes Pulver. Imetelstat-Natrium ist hygroskopisch und gut löslich in wässrigen Lösungen.[4]

Wirkungsmechanismus

Imetelstat wirkt als Oligonukleotid-Telomerase-Inhibitor. Es bindet mit hoher Affinität an die Template-Region im Ribonukleinsäure-Teil (hTR) der humanen Telomerase und hemmt direkt kompetitiv die enzymatische Aktivität der Telomerase, die in malignen Stamm- und Vorläuferzellen von Patienten mit MDS erhöht ist. Die Behandlung mit Imetelstat führt zu einer Verkürzung der Telomerlänge, hemmt die Proliferation maligner Stamm- und Vorläuferzellen und induziert die Apoptose (Zelltod). Die konjugierte Palmitinsäure erleichtert den Eintritt in die Zellen.[3]


Schematische Darstellung des Wirkungsmechanismus von Imetelstat. (1) Die Telomerase – bestehend aus einem Ribonukleinsäure-Teil (hTR) und der katalytischen Untereinheit Telomerase-Reverse-Transkriptase (hTERT) – verlängert die telomere DNA sukzessive durch die Addition von Hexanukleotiden. (2) Imetelstat hemmt durch selektive, kompetitive Bindung an hTR die Telomeraseaktivität und damit die Telomerverlängerung (nach Lennox[3] und Röth,[5] modifiziert)

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

Das zugelassene Anwendungsgebiet ist die Behandlung erwachsener Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie infolge myelodysplastischer Syndrome mit niedrigem bis mittlerem Risiko ohne isolierte zytogenetische 5q-Anomalie (non del 5q), die auf eine Erythropoetin-basierte Therapie nicht zufriedenstellend ansprachen oder dafür nicht in Frage kommen.[2]

Nebenwirkungen

Sehr häufig beobachtete Nebenwirkungen waren Harnwegsinfektionen, Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Kopfschmerzen, erhöhte Leberwerte (ASAT, ALAT, AP) und Kraftlosigkeit (Asthenie).[2]

Entwicklung und Zulassung

Imetelstat wurde von dem kalifornischen Biotechnologieunternehmen Geron entwickelt. Im Jahr 2003 wurde die potenzielle Wirkung eines neuartigen Telomerase-Inhibitors, des Thiophosphoramidat-Oligonukleotids GRN-163, als Antikrebsmittel publiziert.[6] Später konnte gezeigt werden, dass die Konjugation von GRN-163 mit einem Lipid die Telomerase-Hemmung im Vergleich zur unmodifizierten Version des Moleküls erhöht.[7] Diese neue Verbindung GRN-163L (späterer Freiname Imetelstat) wurde zunächst zur Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und des Mammakarzinoms untersucht, wo sie allerdings wenig Wirkung zeigte. Besser geeignet schien sie in der Behandlung von zwei seltenen myleoproliferativen Erkrankungen zu sein,[8] für die das Arzneimittel einen Orphan-Status erhielt.[9][10]

Für die Behandlung der MDS-bedingten transfusionabhängigen Anämie wurde Imetelstat in den USA als Rytelo im Juni 2024 zugelassen,[11] eine bedingte Zulassung in der EU folgte im März 2025.[12] Der Wirkstoff ist der erste zur Marktreife gebrachte Vertreter der Telomerase-Hemmer. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie an 178 Patienten mit MDS (IMerge-Studie). Sie erhielten alle vier Wochen eine intravenöse Infusion von Imetelstat oder Placebo, bis die Erkrankung fortschritt oder eine inakzeptable Toxizität eintrat. Die Wirksamkeit wurde anhand jeweils desjenigen Anteils an Patienten ermittelt, die nach 8 Wochen und 24 Wochen von der Transfusion roter Blutkörperchen unabhängig wurden.[11]

Handelsnamen

Rytelo (USA, EU)

Einzelnachweise

  1. ↑ INN Recommended List 63, World Health Organisation (WHO), 9. März 2010.
  2. ↑ a b c Zusammenfassung der Merkmale des Arzenimittels (PDF-Datei) auf ec.europa.eu. Stand März 2025. Abgerufen am 20. Juni 2025.
  3. ↑ a b c Ashley L. Lennox, Fei Huang, Melissa Kelly Behrs, Mario González‐Sales, Neha Bhise, Ying Wan, Libo Sun, Tymara Berry, Faye Feller, Peter N. Morcos: Imetelstat, a novel, first‐in‐class telomerase inhibitor: Mechanism of action, clinical, and translational science. In: Clinical and Translational Science. 2024, Band 17, Nummer 11. doi:10.1111/cts.70076.
  4. ↑ Label (PDF-Datei) auf accessdata.fda.gov (US-Fachinfo), Stand Juni 2024, abgerufen am 20. Juni 2025.
  5. ↑ Alexander Röth, Calvin B. Harley, Gabriela M. Baerlocher: Imetelstat (GRN163L) - Telomerase-Based Cancer Therapy. In: Recent results in cancer research/Recent Results in Cancer Research. 2009, S. 221–234. doi:10.1007/978-3-642-01222-8_16.
  6. ↑ Akira Asai, Yuko Oshima, Yoshihiro Yamamoto, Taka-aki Uochi, Hideaki Kusaka, Shiro Akinaga, Yoshinori Yamashita, Krisztina Pongracz, Ronald Pruzan, Ellen Wunder, Mieczyslaw Piatyszek, Shihong Li, Allison C Chin, Calvin B Harley, Sergei Gryaznov: A novel telomerase template antagonist (GRN163) as a potential anticancer agent. Cancer Research, Band 63, Nr. 14, 2003. PMID 12873987
  7. ↑ Brittney‐Shea Herbert, Ginelle C. Gellert, Amelia E. Hochreiter, Krisztina Pongracz, Woodring E. Wright, Daria Zielińska, Allison C. Chin, Calvin B. Harley, Jerry W. Shay, Sergei Gryaznov: Lipid modification of GRN163, an N3′ → P5′ thio-phosphoramidate oligonucleotide, enhances the potency of telomerase inhibition. In: Oncogene. 2005, Band 24, Nummer 33, S. 5262–5268. doi:10.1038/sj.onc.1208760.
  8. ↑ Telomerase-Inhibitor wirkt bei essenzieller Thrombozythämie und Myelofibrose, aerzteblatt.de, 4. September 2015.
  9. ↑ Eintrag EU/3/15/1593 in Unionsregister für Orphan-Arzneimittel vom 14. Dezember 2015.
  10. ↑ Eintrag EU/3/20/2305 in Unionsregister für Orphan-Arzneimittel vom 27. Juli 2020.
  11. ↑ a b FDA approves imetelstat for low- to intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes with transfusion-dependent anemia, FDA, 6. Juni 2024.
  12. ↑ Eintrag EU/1/24/1894 im Unionsregister für Humanarzneimittel, abgerufen am 20. Juni 2025.

Anmerkung

  1. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Imetelstat-Natrium: CAS-Nr.: 1007380-31-5, EG-Nr.: 812-080-1, ECHA-InfoCard: 100.242.922, PubChem: 72941968, ChemSpider: 34983286, Wikidata: Q135000238.

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