Nach der High School besuchte John Goodman die Missouri State University und nahm Schauspielunterricht. Nebenbei arbeitete er als Türsteher. 1985 gab er in New York City mit dem Stück Big River sein Broadway-Debüt.
Seine ersten Fernsehauftritte hatte Goodman in einem Werbespot der Fast-Food-Kette Burger King und der Sesamstraße. Es folgten größere Rollen in den Filmen The Big Easy – Der große Leichtsinn und Arizona Junior, für den er erstmals mit Ethan und Joel Coen zusammenarbeitete, die in ihm eine verwandte Seele fanden. 1988 gelang ihm als Familienvater Dan Conner in der SitcomRoseanne der Durchbruch. Für diese Rolle erhielt er 1993 den Golden Globe als bester Hauptdarsteller einer Comedyserie. Ein Jahr nach Beginn der Serie folgte sein erster Auftritt in der legendären Comedy-Show Saturday Night Live.
Im Theater spielte er die Rolle des Geist der gegenwärtigen Weihnacht in A Christmas Carol. Ab 2007 übernahm Goodman (wie bereits in Ein Königreich für ein Lama und dessen Fortsetzung Ein Königreich für ein Lama 2 – Kronks großes Abenteuer) die Synchronsprecher-Rolle von Patcha in Kuzco’s Königsklasse. In der ersten Staffel war diese Rolle noch von Fred Tatasciore eingesprochen worden. 2009 übernahm er wieder eine Sprechrolle, und zwar „Big Daddy“ La Bouff in Disneys Küss den Frosch. Weitere Synchronrollen für Film und Fernsehen folgten.
2017 wurde die Serie Roseanne mit einer zehnten Staffel fortgeführt, auch Goodman kehrte als Dan Connor zurück. Nachdem Roseanne Barr gefeuert wurde, erhielt die Serie 2018 mit Die Conners ein Spinoff. Seither war Goodmann in mehr als 90 Episoden zu sehen. Parallel spielt er seit 2019 in The Righteous Gemstones mit. Sein Schaffen als Schauspieler für Film und Fernsehen umfasst mehr als 160 Produktionen.
Seit 1989 ist Goodman mit Annabeth Hartzog verheiratet, ein Jahr später wurde ihre gemeinsame Tochter geboren.[3]
Goodman ist, wie er später bekannte, bereits seit den 1980er Jahren Alkoholiker. Jeden Abend betrank er sich, bei den meisten seiner Filmauftritte stand er unter Alkoholeinfluss. Bei Theaterauftritten versteckte er oft Gläser mit Wodka in den Kulissen, weil der Tremor ihn sonst am Weiterspielen gehindert hätte. Während eines Deutschlandaufenthaltes 2006 hörte er mit dem Trinken auf und besucht seitdem regelmäßig die Treffen der Anonymen Alkoholiker.[4]
Goodman war lange äußerlich für sein starkes Übergewicht bekannt, nahm allerdings durch Diäten bis Dezember 2021 rund 90 Kilogramm ab.[5]
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