Karl Wilhelm ließ ab 1681 das Zerbster Schloss erbauen und ab 1683 die lutherische Kirche St.-Trinitatis in Zerbst, welche beide 1696 eingeweiht wurden. Der Bau der Trinitatiskirche beendete einen jahrelangen Streit mit der reformierten Gemeinde in Zerbst, der die Nicolaikirche überlassen wurde. In Coswig und Zerbst ließ Karl Wilhelm zudem 1691 beziehungsweise 1701 Schulen errichten.
Der Fürst residierte lange in Jever, welches 1667 durch Karl Wilhelms Großmutter an das Haus Zerbst gefallen war. Um die Herrschaft Jever geriet er in Auseinandersetzungen mit dem Königreich Dänemark.
Unter dem Gesellschaftsnamen Der Schattichte wurde er als Mitglied in die literarische
Fruchtbringende Gesellschaft aufgenommen.