TL1A
Bändermodell nach PDB 2O0O
Vorhandene Strukturdaten: 2O0O
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	251 AS (Membran)
Sekundär- bis Quartärstruktur	Homotrimer; Membranform: single pass Typ II Membranprotein
Isoformen	Lösliche Form aus Membranprotein durch Proteolyse oder alternatives Splicing
Bezeichner
Gen-Namen	TL1A, TNFSF15, TL1A, VEGI, VEGI192A
Externe IDs	OMIM: 604052 UniProt O95150 MGI: 2180140
Vorkommen
Homologie-Familie	TNF
Orthologe
	Mensch	Hausmaus
Entrez	9966	326623
Ensembl	ENSG00000181634	ENSMUSG00000050395
UniProt	O95150	Q5UBV8
Refseq (mRNA)	NM_005118	NM_177371
Refseq (Protein)	NP_001191273	NP_796345
Genlocus	Chr 9: 114.78 – 114.81 Mb	Chr 4: 63.73 – 63.75 Mb
PubMed-Suche	9966	326623

TL1A (Tumornekrosefaktor-ähnliches Zytokin 1A, auch VEGI für vascular endothelial growth inhibitor) ist ein Zytokin der TNF/TNFR-Superfamilie. Über seinen Rezeptor DR3 (Death-Rezeptor 3) vermittelt es verschiedene zentrale immunologische Prozesse, u. a. adaptive Lymphozytenantworten, mukosale Homöostase, aber auch fibrotische Mechanismen.^[1]

TL1A wird aufgrund seiner entzündungsfördernden Rolle in verschiedenen Autoimmunerkrankungen, wie z. B. chronisch-entzündliche Darmerkrankungen oder entzündlich-rheumatische Erkrankungen, untersucht.

TL1A wurde 2002 durch die Arbeiten von Thi-Sau Migone und Mitarbeitern^[2] als ein von Endothelzellen exprimierter Faktor beschrieben, der als Reaktion auf eine Stimulation durch TNF-α und Interleukin-1α gebildet wird.^[1] Das Zytokin wird vom Gen TNFSF15 kodiert, das beim Menschen auf Chromosom 9 (q32) und bei der Maus auf Chromosom 4 liegt.^[3]

Wie andere Mitglieder der TNF-Familie formt es als Typ-II-Transmembranprotein ein stabiles Homotrimer.^[1] Dieses umfasst 251 Aminosäuren.^[4] Es weist eine Sequenzidentität zu anderen Vertretern der TNFSF-Superfamilie auf, wie bei TNF-α (24,6 %), FasL (22,9 %) oder LT-α (22,2 %). Die Sequenzhomologie von TL1A von Mensch und Maus beträgt ca. 64 %, dennoch sind die biologischen Funktionen weitgehend ähnlich.

Das Zytokin wird von Endothelzellen und antigenpräsentierenden Zellen (APCs) wie dendritische Zellen, Makrophagen und Monozyten, gebildet.^[5] Bei ersteren wird TL1A kontinuierlich exprimiert.

In der Literatur wird die membrangebunde Form auch als mTL1A oder tmTL1A bezeichnet. Alternativ kann es durch proteolytische Spaltung durch das TNF-α konvertierende Enzym (TACE = TNF-α converting enzyme) oder durch alternatives Spleißen als lösliche Form freigesetzt werden (sTL1A).^[3] Im Menschen wurden ferner die Spleißvarianten VEGI-251, VEGI-192 und VEGI-174 beschrieben, obwohl deren funktionellen Unterschiede noch unbekannt sind.

TL1A – sei es als membrangebundene als auch lösliche Form – ist der einzig bekannte Ligand für den Death Receptor 3 (DR3).^[1] DR3 wird durch das Gen TNFRSF25 kodiert, es handelt sich um ein Typ-I-Transmembranprotein und bildet ein Trimer. Das Monomer besteht aus 417 Aminosäuren.^[4] Beim Menschen ist TNFRSF25 an Chromosom 1 (p36.3) lokalisiert.^[3] Der Bereich im Cytoplasma enthält eine sogenannte Todesdomäne (Death Domain, DD) und vermittelt nachgeschaltet eine Signalkaskade. DR3 kann sowohl durch seine Todesdomäne eine Apoptose induzieren, aber auch umgekehrt Zellen aktivieren, deren Zellproliferation stimulieren und physiologisch eine entzündungsfördernde Rolle entfalten.^[3][6] Unter den Vertretern der TNFSF-Superfamilie weist DR3 die höchste Sequenzhomologie mit dem TNF-Rezeptor Typ1 (TNFR1) auf.^[4]

DR3 wird vorwiegend in Zellen der lymphatischen Linie konstitutiv exprimiert, darunter insbesondere CD4⁺‑ und CD8⁺‑T-Helferzellen, NK-Zellen, B‑Zellen und Plasmazellen sowie lymphoide Zellen des angeborenen Immunsystems (ILCs, innate lymphoid cells).^[1] Infolgedessen ist die Expression in lymphozytenreichen Geweben wie in der Milz, im Darm und in der Lunge erhöht. Im Gegensatz zu TNFR1 ist DR3 weniger weit verbreitet und kommt vor allem auf T‑Zellen vor.^[3] Zudem empfangen weitere Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems via DR3 Signale durch TL1A wie Monozyten, Makrophagen oder dendritische Zellen.^[7] Ferner wird DR3 auch in verschiedenen somatischen Zellen wie Lungenfibroblasten oder Epithelzellen der Bronchien und des Verdauungstraktes gebildet.^[5]

Durch alternatives Spleißen entstehen mehrere DR3-Isoformen, darunter transmembrane (tmDR3) und lösliche Formen (sDR3).^[1][4] Nach Aktivierung von T-Zellen wird insbesondere tmDR3 hochreguliert.^[8] Naive bzw. nicht aktivierte B- und T-Zellen exprimieren Spleißvarianten von DR3, die lösliche DR3-Formen erzeugen (sDR3), was sie vor einer Apotopse schützt.^[4] TL1A bindet zwar an sDR3, dieses kann aber kein Signal weitergeben. Generell sind mehrere Spleißvarianten von DR3 bekannt (13 beim Menschen und 10 bei Mäusen), jedoch ist deren biologische Funktion nicht bekannt.^[3]

DR3 wurde erstmals 1996 durch die Arbeiten von Jeremy Kitson und Mitarbeitern beschrieben und ursprünglich WSL-1 bezeichnet.^[9]

Neben DR3 konkurriert auch der 1998 durch Robert Pitti und Mitarbeitern^[10] beschriebene Decoy-Rezeptor DcR3 (TNFRSF6B auf Chromosom 20, 20q13.3) um die Bindung von TL1A.^[4] Nach Bindung an den ausschließlich in löslicher Form befindlichen DcR3 – eine Transmembrandomäne liegt nicht vor – wird kein Signalweg initiiert. DcR3 ist homolog zu Osteoprotegerin, kommt aber in Mäusen oder Ratten nicht vor. DcR3 akzeptiert als Ligand auch FasL (TNFSF6) und LIGHT (TNFSF14, homologous to lymphotoxin, exhibits inducible expression and competes with HSV glycoprotein D for binding to herpesvirus entry mediator, a receptor expressed on T lymphocytes).^[11]

TL1A bindet an DcR3 mit höherer Affinität als an DR3.^[3] Bei gesunden Personen ist DcR3 unter physiologischen Bedingungen kaum nachweisbar, während es bei entzündlichen Erkrankungen und in zahlreichen Krebszellen und Tumorgeweben hochreguliert ist.^[11]

Die TL1A-DR3-Signalübertragung kann kontextabhängig proinflammatorische, proliferative oder apoptoseassoziierte Programme auslösen. Wenn TL1A an DR3 bindet, wird zunächst das Protein TRADD (TNF receptor 1-associated death domain protein) rekrutiert. Dieses bindet mit einer eigenen Todesdomäne (DD) an die Todesdomäne des Rezeptors.^[4] Je nach zellulärem und molekularem Kontext werden anschließend entweder proliferative und entzündungsfördernde Signale bei DR3-tragenden Zellen aktiviert, oder der programmierte Zelltod (Apoptose) induziert. In der Regel wird der entzündungsfördernde Signalweg eingeschlagen.^[5][7]

Falls sich TRADD von der DR3-Todesdomäne löst, rekrutiert es im Cytoplasma FADD (engl. Fas associated protein with a death domain) sowie die Rezeptor-interagierende Serin/Threonin-Proteinkinase 3 (RIP3), womit eine Kaskade von Caspasen – speziell Caspase 8 – aktiviert werden. Dies führt zur Einleitung der Apoptose.^[4]

Die Adapterproteine TNF-Rezeptor-assoziierter Faktor 2 (TRAF2) und die Rezeptor-interagierende Serin/Threonin-Proteinkinase 1 (RIP1) binden an den Membrankomplex. Bei letzterer erfolgt eine Polyubiquitinierung via Apoptose-Inhibitoren cIAP1/2. Dies aktiviert die Effektorkinase PI3K und MAPK (Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase) sowie der Transkriptionsfaktor NF-κB.^[3] Infolgedessen werden proliferative und proinflammatorische Signale in aktivierten Immunzellen, die DR3 tragen, vermittelt.^[4] Zudem werden Apoptose-Inhibitoren (cIAP1/2) freigesetzt, die einer der Caspasen blockieren und damit einer Apoptose entgegenwirken.^[3]

TL1A bindet an seinen Rezeptor DR3 auf verschiedene Immunzellen der angeborenen und adaptiven Immunantwort sowie an manchen somatischen Zellen wie Stromazellen, beispielsweise Fibroblasten. Es dient als Kostimulator und zentraler Verstärker von Immunantworten. Via DR3 können naive CD4+-T-Zellen in Th1 und Th17 differenzieren. Membrangebundenes und lösliches TL1A (sTL1A) können unterschiedliche Wirkungen entfalten: Beispielsweise fördert die membrangebundene Form bei Mäusen die Freisetzung von Zytokinen in der Lunge, während die lösliche Form dies nicht tut. Durch die Bindung der lösliche Form von TL1A (sTL1A) an DR3 werden hauptsächlich entzündungsfördernde Prozesse stimuliert.^[3]

In der Literatur wird vorgeschlagen, dass TL1A ein sogenanntes Alarmin ist.^[3]

Durch TL1A werden verschiedene Zellen des Immunsystems aktiviert, wodurch die Entstehung unterschiedlicher autoimmun-entzündlicher Erkrankungen gefördert wird. Der Grund für die Fehlregulation des Immunsystems ist nicht bekannt, im entzündeten Gewebe ist die Expression von TL1A und DR3 erhöht. In Patienten mit CED ist in der Darmschleimhaut die Expression von TL1A und DR3 stark erhöht. Sie werden dort auf verschiedenen Zellen der Darmschleimhaut exprimiert, die entscheidend an der Entzündungsentstehung beteiligt sind. sTL1A- und DcR3 sind im Blut von Patienten mit aktiver Erkrankung erhöht, nehmen aber nach erfolgreicher antiinflammatorischer Behandlung deutlich ab.^[4] Durch TL1A werden ferner alle wichtigen T-Effektorzellen, die z. B. bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) eine Rolle spielen, verstärkt: Th1, Th17, Th2 sowie Th9.

Daher werden für entsprechende Indikationen wie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn), entzündlich-rheumatische Erkrankungen (z. B. axiale Spondyloarthritis, rheumatoide Arthritis oder Psoriasisarthritis), Acne inversa, pulmonale Sarkoidose oder Uveitis verschiedene TL1A-Antagonisten klinisch geprüft, beispielsweise die Antikörper Tulisokibart, Afimkibart oder Duvakitug.^[7]

Ferner wird untersucht, ob TNFSF15-Polymorphismen (SNPs) das Risiko bestimmter Erkrankungen erhöhen können. So sind beispielsweise die SNPs rs3810936, rs6478108, rs4979462, rs6478109 oder rs4263839 für ein erhöhtes Risiko für Morbus Crohn bzw. rs3810936, rs6478108 und rs6478109 für Colitis ulcerosa assoziiert, besonders bei Patienten aus Ostasien.^[1][4]

Neben seiner immunmodulierenden Wirkung kann TL1A über DR3 auch pathogenetisch fibrotische Prozesse fördern.^[12] Hierbei werden letztere nicht nur indirekt über den proinflammatorischen Weg zugeschrieben, denn Entzündungen selbst stimulieren Fibroblasten. Auf fibroblastären/myofibroblastären Zellen des Darms wird DR3 exprimiert, so dass diese durch TL1A direkt aktiviert werden können. Infolgedessen ist eine fibrosierende Wirkung des TL1A-DR3-Signalweges – neben seiner entzündungsfördernden Wirkung – Gegenstand therapeutischer Untersuchungen bei Medikamenten für chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, da fibrotische Stenosen insbesondere bei Morbus Crohn eine schwerwiegende Komplikation darstellen. Umgekehrt konnten in Tiermodellen Antikörper gegen TL1A die Entstehung von Fibrose verhindern.^[4] Daher wird in klinischen Prüfungen neben dem antientzündlichen auch ein mögliches antifibrotische Potential von Anti-TL1A-Therapeutika untersucht.^[13]

• Maria Manuela Estevinho, Nurulamin M. Noor: Innovative pipeline therapeutics in inflammatory bowel disease: Anti-tumor necrosis factor-like ligand 1A and bispecific antibodies. In: Current Opinion in Pharmacology. Band 86, Februar 2026, S. 102596, doi:10.1016/j.coph.2025.102596, PMID 41389455 (englisch). 
• Giorgos Bamias et al.: Targeting TL1A and DR3: the new frontier of anti-cytokine therapy in IBD. In: Gut. Band 74, Nr. 4, 6. März 2025, S. 652–668, doi:10.1136/gutjnl-2024-332504, PMID 39266053, PMC 11885054 (freier Volltext) – (englisch). 

1. ↑ ^{a b c d e f g} Konstantina Kitsou et al.: The Therapeutic Potential of Targeting TL1A in a Spectrum of Inflammatory Disorders. In: Journal of Inflammation Research. Band 19, 23. Januar 2026, S. 1–25, doi:10.2147/JIR.S546272 (englisch). 
2. ↑ Thi Sau Migone et al.: TL1A is a TNF-like ligand for DR3 and TR6/DcR3 and functions as a T cell costimulator. In: Immunity. Band 16, Nr. 3, März 2002, S. 479–492, doi:10.1016/s1074-7613(02)00283-2, PMID 11911831 (englisch). 
3. ↑ ^{a b c d e f g h i j k} Gilda Varricchi et al.: TL1A, a novel alarmin in airway, intestinal, and autoimmune disorders. In: The Journal of Allergy and Clinical Immunology. Band 155, Nr. 5, Mai 2025, S. 1420–1434, doi:10.1016/j.jaci.2025.02.018, PMID 40010414 (englisch). 
4. ↑ ^{a b c d e f g h i j k l} Giorgos Bamias et al.: Targeting TL1A and DR3: the new frontier of anti-cytokine therapy in IBD. In: Gut. Band 74, Nr. 4, 6. März 2025, S. 652–668, doi:10.1136/gutjnl-2024-332504, PMID 39266053, PMC 11885054 (freier Volltext) – (englisch). 
5. ↑ ^{a b c} Nurcin Liman et al.: The ever-expanding role of cytokine receptor DR3 in T cells. In: Cytokine. Band 176, April 2024, S. 156540, doi:10.1016/j.cyto.2024.156540, PMID 38359559, PMC 10895922 (freier Volltext) – (englisch). 
6. ↑ Itay Levin et al.: Directed evolution of a soluble human DR3 receptor for the inhibition of TL1A induced cytokine secretion. In: PloS One. Band 12, Nr. 3, 2017, S. e0173460, doi:10.1371/journal.pone.0173460, PMID 28278297, PMC 5344418 (freier Volltext) – (englisch). 
7. ↑ ^{a b c} Juling Sia et al.: Therapeutic Potential of Tulisokibart and Anti-TL1A Therapy in Inflammatory Disorders: Current Insights and Future Directions. In: Clinical Reviews in Allergy & Immunology. Band 69, Nr. 1, 28. März 2026, S. 26, doi:10.1007/s12016-026-09152-8, PMID 41904333 (englisch). 
8. ↑ Giorgos Bamias et al.: Role of TL1A and its receptor DR3 in two models of chronic murine ileitis. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 103, Nr. 22, 30. Mai 2006, S. 8441–8446, doi:10.1073/pnas.0510903103, PMID 16698931, PMC 1482511 (freier Volltext) – (englisch). 
9. ↑ Jeremy Kitson et al.: A death-domain-containing receptor that mediates apoptosis. In: Nature. Band 384, Nr. 6607, 28. November 1996, S. 372–375, doi:10.1038/384372a0, PMID 8934525 (englisch). Fehler in Vorlage:Literatur – *** Parameterproblem: Dateiformat/Größe/Abruf nur bei externem Link
10. ↑ Robert M. Pitti et al.: Genomic amplification of a decoy receptor for Fas ligand in lung and colon cancer. In: Nature. Band 396, Nr. 6712, 17. Dezember 1998, S. 699–703, doi:10.1038/25387, PMID 9872321 (englisch). 
11. ↑ ^{a b} Shie-Liang Hsieh, Wan-Wan Lin: Decoy receptor 3: an endogenous immunomodulator in cancer growth and inflammatory reactions. In: Journal of Biomedical Science. Band 24, Nr. 1, 19. Juni 2017, S. 39, doi:10.1186/s12929-017-0347-7, PMID 28629361, PMC 5477258 (freier Volltext) – (englisch). 
12. ↑ Virginia Solitano et al.: TL1A inhibition for inflammatory bowel disease treatment: From inflammation to fibrosis. In: Med (New York, N.Y.). Band 5, Nr. 5, 10. Mai 2024, S. 386–400, doi:10.1016/j.medj.2024.03.010, PMID 38574740 (englisch). 
13. ↑ Maria Manuela Estevinho, Nurulamin M. Noor: Innovative pipeline therapeutics in inflammatory bowel disease: Anti-tumor necrosis factor-like ligand 1A and bispecific antibodies. In: Current Opinion in Pharmacology. Band 86, Februar 2026, S. 102596, doi:10.1016/j.coph.2025.102596, PMID 41389455 (englisch).