Don Mazankowski a été ministre des Transports sous l'éphémère gouvernement de Joe Clark, puis en 1984 lorsque les conservateurs de Mulroney ont repris le pouvoir. En 1986, il a été promu vice-premier ministre et leader en chambre du gouvernement. Mazankowski est devenu l'une des figures du gouvernement conservateur les plus connues du public. Il a joué un rôle particulièrement important dans la défense de l'accord de libre-échange canado-américain et de l'ALENA. Le gouvernement Mulroney est devenu de plus en plus impopulaire, cependant, mais Mazankowski en a été moins touché que d'autres. En 1991, il est devenu ministre des finances en remplacement du très impopulaire Michael Wilson.
Don Mazankowski s'est retiré de la vie politique le . Lorsque Kim Campbell a succédé à Mulroney comme chef du parti conservateur et comme premier ministre deux semaines plus tard, Mazankowski a été remplacé par Gilles Loiselle aux finances. Mazankowski ne s'est pas présenté à l'élection de 1993 où son parti n'a conservé que deux sièges aux Communes. Mazankowski est retourné dans le secteur privé, et a fait partie du conseil d'administration de plusieurs organisations, dont l'Université de l'Alberta. Il a refusé le siège de sénateur que Brian Mulroney lui a offert quelques jours avant de quitter le pouvoir.
Il est resté impliqué en politique. En 2002, il a dirigé une enquête sur le système de santé de l'Alberta. Il a aussi joué un rôle important dans la fusion entre le parti progressiste-conservateur et l'Alliance canadienne, et est un ardent militant du nouveau Parti conservateur du Canada.
Il est l'un des rares Canadiens à porter le titre de "Très honorable", sans avoir occupé de fonction qui le lui confère.
« Excusez-moi, je suis le vice-Premier ministre du Canada, et je pense que votre cheval vient de laisser un gros tas de merde sur le trottoir, et je veux que vous le ramassiez[4]. »
« Excuse me, I'm the deputy prime minister of Canada, and I think your horse just left a whole pile shit on the sidewalk, and I want you to have it cleaned up. »
(à un officier de la GRC, monté sur son cheval, sur la colline parlementaire d'Ottawa)
