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Lormétazépam

Lormétazépam
Image illustrative de l’article Lormétazépam
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Identification
DCI lormétazépam
Nom UICPA 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one
Synonymes

N-methyl-lorazepam

No CAS 848-75-9
No ECHA 100.011.546
No CE 212-700-5
Code ATC N05CD06
Propriétés chimiques
Formule C16H12Cl2N2O2  [Isomères]
Masse molaire[1] 335,185 ± 0,019 g/mol
C 57,33 %, H 3,61 %, Cl 21,15 %, N 8,36 %, O 9,55 %, 51325.85 Da
Propriétés physiques
T° fusion 206 °C
Solubilité 0.0164 mg/mL (dans l'eau)
Écotoxicologie
DL50 1790 mg/kg (ingestion)
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité ~ 80 %
Liaison protéique 80 ~ 90 %
Métabolisme Glycuroconjugaison
Demi-vie d’élim. ~ 12h
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Hypnotique de la famille des benzodiazépines
Voie d’administration Per os
Conduite automobile Proscrite : Niveau 3 (France)
Antidote Flumazénil
Caractère psychotrope
Catégorie Dépresseur du système nerveux central
Autres dénominations

Noctamide

Risque de dépendance Élevé à très élevé
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Le lormétazépam est une substance chimique de la famille des benzodiazépines, commercialisée jusqu'en janvier 2020[2] sous la marque Noctamide par le laboratoire Bayer Healthcare. Elle est néanmoins toujours commercialisée sous sa DCI par différents laboratoires génériques, en France.

Comme toutes les benzodiazépines, elle a des propriétés anxiolytiques, hypnotiques, sédatives, anticonvulsantes, amnésiantes et myorelaxantes, mais elle est utilisée exclusivement comme hypnotique lorsque les autres spécialités pharmaceutiques de première intention (notamment les inducteurs de sommeil surnommés les Z-Drugs, le zolpidem (Stilnox) et le zopiclone (Imovane)) ont échoué.

Il s'agit d'une molécule destinée à soulager, en complément d'une psychothérapie et d'une amélioration indispensable de l'hygiène de vie[3], les patients souffrant d'insomnies sévères.

lormétazépam
Informations générales
Princeps
  • Loramet (Belgique, Suisse)
  • Loranka (Belgique)
  • Metatop (Belgique)
  • Noctamid (Belgique, Suisse)
  • Noctamide (France)
  • Stilaze (Belgique)
Classe Psycholeptique, Hypnotique de la famille des benzodiazépines
Forme Comprimés sécables dosés à 1 mg et 2 mg (France) ; 0,5 mg et 1 mg (Canada)
Administration Per os
Laboratoire Actavis, Apotex, Arrow Génériques, Bayer, Eurogenerics (EG), Impexeco, Kela, Labima, Meda Pharma, Mylan, Sandoz, SMB, Takeda, Teva
Brevet Brevet expiré (Princeps du laboratoire Bayer Healthcare, plus commercialisé en France[4])
Statut légal
Statut légal Durée de prescription limitée à quatre semaines [5]
Remboursement Taux de remboursement à 15 % (France)
Identification
No CAS 848-75-9 Voir et modifier les données sur Wikidata
No ECHA 100.011.546
Code ATC N05CD06
DrugBank DB13872 Voir et modifier les données sur Wikidata
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Pharmacologie

Article détaillé : Benzodiazépine.

Par convention, on estime que 1 mg de lormétazépam équivaut à 10 mg de diazépam (Valium)[6]. Sa vitesse d'élimination est intermédiaire avec une demi-vie de 12h en moyenne[7],[8],[9]. Ce produit se distingue du lorazépam (Témesta, dont il est un précurseur)[10] uniquement par la présence d'un groupe méthyle en haut de sa structure moléculaire. Ceci augmente ses propriétés lipophiles : il en résulte une biodisponibilité accrue et une plus grande efficacité sur le système nerveux central[11]. La concentration maximale (Cmax) est atteinte approximativement en 1,5 heure[12],[13],[14].

En tant que benzodiazépine, le lormétazépam influence l'action du GABA en renforçant l'activité des récepteurs GABAA[15], neurotransmetteur naturellement présent dans l'organisme. On parle alors d'un modulateur allostérique positif. Contrairement aux anciens tranquillisants de la famille des barbituriques, les benzodiazépines ne sont pas des agonistes de ces récepteurs : elles ne font que potentialiser l'effet inhibiteur du GABA[16] sur le système nerveux central. Cette différence d'action limite les conséquences liées aux éventuels risques de surdosage[17].

Indication et prise en charge

Désormais globalement supplanté, comme les autres benzodiazépines hypnotiques encore commercialisées sur le marché français en mai 2021 (loprazolam (Havlane), clotiazépam (Vératran), estazolam (Nuctalon) et nitrazépam (Mogadon))[18], par les Z-Drugs (zolpidem (Stilnox) et zopiclone (Imovane)), le lormétazépam continue d'être utilisé de manière marginale pour traiter les insomnies rebelles (7 millions de boîtes vendues en 2017, en France, contre presque 40 millions de boîtes pour les zolpidem et zopiclone réunis)[19].

Sa demi-vie intermédiaire permet au patient d'obtenir un sommeil réparateur. Il est prescrit dans les cas d'insomnie d'endormissement aussi bien que pour éviter les réveils nocturnes, a fortiori quand les hypnotiques plus modernes ont échoué. La dose de 2 mg ne doit pas être dépassée.

En France, son autorisation de mise sur le marché (AMM) indique que cette molécule doit être utilisée uniquement dans les insomnies sévères, quand les mesures diétético-hygiéniques n'ont apporté aucune amélioration notoire[20]. Le lormétazépam n'est pas indiqué dans le traitement de l'anxiété, bien qu'il présenterait un profil comparable au diazépam (Valium) dans ce cadre[21]. Son intérêt thérapeutique (officiellement renommé "Service médical rendu", ou SMR[22]) est, comme pour les autres hypnotiques, jugé faible par la Haute Autorité de Santé[23]. À ce titre, toutes les spécialités à base de lormétazépam ne sont plus remboursées par la Sécurité sociale qu'à hauteur de 15 %. Cette baisse du niveau de remboursement est expliquée également par une estimation de la balance bénéfices-risques jugée défavorable, notamment chez le sujet âgé, et une volonté de réduire une consommation nationale élevée de tranquillisants lorsque nous la comparons à celles de certains de nos voisins européens[24]. Les hypnotiques consommés en quantité modérée induisent malgré tout une amélioration significative et durable de la durée moyenne du sommeil[25],[26], et une augmentation de sa qualité ressentie[27],[28],[29].

Effets secondaires

À l'instar des autres benzodiazépines, le lormétazépam présente un certain potentiel de dépendance[30]. Il est l'un des hypnotiques les plus puissants disponibles en France (d'une puissance comparable au loprazolam (Havlane)) depuis le retrait du marché du flunitrazépam (Rohypnol) et du triazolam (Halcion). Cette puissance est expliquée par la présence d'un atome de chlore en R2'. Une consommation à des doses modérées ou de manière occasionnelle d'hypnotiques permet cependant de limiter significativement la survenue d'une accoutumance ainsi que d'un phénomène de rebond à l'issue du traitement[29],[31],[27].

Ce produit peut provoquer des effets indésirables (généralement chez l'utilisateur occasionnel ou démarrant un traitement au lormétazépam), comme une amnésie antérograde marquée, affectant surtout la mémoire épisodique et la mémoire sémantique[16],[32], ou encore une somnolence résiduelle le lendemain matin, en particulier chez le sujet âgé.

Cependant, le lormétazépam est moins détourné pour un usage récréatif que le zolpidem (Stilnox) ou le zopiclone (Imovane), qui sont plus souvent, parfois trop souvent[33], prescrits par les médecins, et dont le délai d'action rapide et la demi-vie très brève (~ 2,4 heures pour le zolpidem)[34] peuvent rendre l'utilisation davantage abusive, compulsive mais aussi addictive[35].

Parmi les autres effets secondaires du lormétazépam, il peut apparaître également une ototoxicité (hyperacousie, acouphène)[36] et une hépatotoxicité (dommages au foie). Dans de très rares cas[37], les patients décrivent des réactions contraires à l'effet recherché : insomnies, cauchemars, agitation, nervosité, euphorie ou instabilité, tension, modification de la conscience voire des comportements potentiellement dangereux (agressivité envers soi-même ou son entourage, ainsi que des troubles du comportement et des actes automatiques).

Comme pour tout médicament, le risque de rencontrer ces effets et leur gravité dépendent à la fois du métabolisme individuel du patient, de son état d'esprit au moment de la prise, des éventuels autres médicaments ou substances consommées en parallèle et du dosage de lormétazépam administré[38],[39].

Stéréochimie

Le lormétazépam contient un stéréocentre et se compose de deux énantiomères. C'est un racémate, c'est-à-dire le mélange 1:1 des formes ( R ) et ( S )[40]:

Énantiomères de lormétazépam

numéro CAS : 113679-56-4
numéro CAS : 113679-54-2

Notes et références

  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ Arrêt de la commercialisation de la spécialité Noctamide depuis janvier 2020 https://www.vidal.fr/actualites/25008-insomnie-arret-de-commercialisation-de-noctamide-lormetazepam.html
  3. ↑ Article de la HAS concernant les gestes pratiques à adopter en cas d'insomnie, notamment chez les seniors : https://www.has-sante.fr/jcms/r_1500930/fr/troubles-du-sommeil-stop-a-la-prescription-systematique-de-somniferes-chez-les-personnes-agees , 18 mars 2013, consulté le 19 mai 2021
  4. ↑ David Paitraud, « Insomnie : arrêt de commercialisation de NOCTAMIDE (lormétazépam) », sur vidal.fr, (consulté le ).
  5. ↑ https://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT000000533087
  6. ↑ Tableau d'équivalence empirique entre les différentes principales benzodiazépines : http://www.benzo.org.uk/freman/bzcha01.htm#24 , Professeur Ashton, Newcastle University, 2012 (consulté le 19 mai 2021)
  7. ↑ « Lormetazepam », sur go.drugbank.com (consulté le )
  8. ↑ D. K. Luscombe, « Lormetazepam--plasma concentrations in volunteers following sublingual and oral dosing », Psychopharmacology. Supplementum, vol. 1,‎ , p. 99–104 (ISSN 0179-8456, PMID 6147846, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ M. Hümpel, V. Illi, W. Milius et H. Wendt, « The pharmacokinetics and biotransformation of the new benzodiazepine lormetazepam in humans. I. Absorption, distribution, elimination and metabolism of lormetazepam-5-14C », European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, vol. 4, no 4,‎ , p. 237–243 (ISSN 0378-7966, PMID 43806, DOI 10.1007/BF03189433, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ J. J. Berzas Nevado, G. Castañeda Peñalvo et M. J. Pinilla Calderón, « Determination of lormetazepam and its main metabolite in serum using micellar electrokinetic capillary chromatography with direct injection and ultraviolet absorbance detection », Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, vol. 773, no 2,‎ , p. 151–158 (ISSN 1570-0232, PMID 12031841, DOI 10.1016/s1570-0232(02)00139-3, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ (en) Jack DeRuiter, « GABA RECEPTOR LIGANDS AND THE BENZODIAZEPINES »
  12. ↑ Pedro Guerra, Soto A, Antonio Carcas Sansuán et Sancho A, « Comparison of Lormetazepam Solution and Capsules in Healthy Volunteers: Early Exposure and Drug Pharmacokinetics », Clinical Drug Investigation, vol. 22,‎ , p. 859–866 (DOI 10.2165/00044011-200222120-00006, lire en ligne, consulté le )
  13. ↑ (en) Clinical Drug Investigation, « Comparison of Lormetazepam Solution and Capsules in Healthy Volunteers: Early Exposure and Drug Pharmacokinetics »
  14. ↑ Dr Luc Staner, « Benzodiazépines et Hypno0ques »
  15. ↑ Tianze Cheng, Dominique Marie Wallace, Benjamin Ponteri et Mahir Tuli, « Valium without dependence? Individual GABAA receptor subtype contribution toward benzodiazepine addiction, tolerance, and therapeutic effects », Neuropsychiatric Disease and Treatment, vol. 14,‎ , p. 1351–1361 (ISSN 1176-6328, PMID 29872302, PMCID 5973310, DOI 10.2147/NDT.S164307, lire en ligne, consulté le )
  16. ↑ a et b (en) Wolfgang Löscher et Michael A. Rogawski, « How theories evolved concerning the mechanism of action of barbiturates », Epilepsia, vol. 53, no s8,‎ , p. 12–25 (ISSN 1528-1167, DOI 10.1111/epi.12025, lire en ligne, consulté le ).
  17. ↑ (en) « NEW ZEALAND DATA SHEET »
  18. ↑ Liste Vidal des hypnotiques commercialisés en France : https://www.vidal.fr/maladies/psychisme/insomnie/medicaments.html , 23 mars 2021, consulté le 20 mai 2021
  19. ↑ ANSM, « Etat des lieux »
  20. ↑ Les conseils du dictionnaire Vidal pour améliorer naturellement son sommeil : https://www.vidal.fr/maladies/psychisme/insomnie/medicaments.html , 13 mars 2021, consulté le 20 mai 2021
  21. ↑ D. de Leo et G. Ceccarelli, « Antianxiety properties of lormetazepam. A double-blind crossover trial versus diazepam », The Journal of International Medical Research, vol. 14, no 6,‎ , p. 311–315 (ISSN 0300-0605, PMID 2879752, DOI 10.1177/030006058601400605, lire en ligne, consulté le )
  22. ↑ Page officielle de la Haute Autorité de Santé définissant les critères du SMR : https://www.has-sante.fr/jcms/r_1506267/fr/le-service-medical-rendu-smr-et-l-amelioration-du-service-medical-rendu-asmr , 16 avril 2013, consulté le 19 mai 2021
  23. ↑ Compte-rendu de la HAS sur le service médical rendu du lormétazépam : https://www.has-sante.fr/jcms/c_1756191/fr/noctamide , 25 juin 2014, consulté le 19 mai 2021
  24. ↑ Olivier Monod, « La France fait-elle partie des plus gros consommateurs de médicaments dans le monde ? », sur Libération.fr, (consulté le )
  25. ↑ Azmeh Shahid, Sharon A Chung, Ron Phillipson et Colin M Shapiro, « An approach to long-term sedative-hypnotic use », Nature and Science of Sleep, vol. 4,‎ , p. 53–61 (ISSN 1179-1608, PMID 23620678, PMCID 3630971, DOI 10.2147/NSS.S28362, lire en ligne, consulté le )
  26. ↑ K. Adam et I. Oswald, « Effects of lormetazepam and of flurazepam on sleep », British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 17, no 5,‎ , p. 531–538 (ISSN 0306-5251, PMID 6733001, PMCID 1463448, DOI 10.1111/j.1365-2125.1984.tb02386.x, lire en ligne, consulté le )
  27. ↑ a et b G. W. Vogel et D. Morris, « The effects of estazolam on sleep, performance, and memory: a long-term sleep laboratory study of elderly insomniacs », Journal of Clinical Pharmacology, vol. 32, no 7,‎ , p. 647–651 (ISSN 0091-2700, PMID 1640005, DOI 10.1002/j.1552-4604.1992.tb05776.x, lire en ligne, consulté le ).
  28. ↑ James K. Walsh, Andrew D. Krystal, David A. Amato et Robert Rubens, « Nightly treatment of primary insomnia with eszopiclone for six months: effect on sleep, quality of life, and work limitations », Sleep, vol. 30, no 8,‎ , p. 959–968 (ISSN 0161-8105, PMID 17702264, PMCID 1978384, DOI 10.1093/sleep/30.8.959, lire en ligne, consulté le )
  29. ↑ a et b IAN OSWALD et al., « Benzodiazepine hypnotics remain effective for 24 weeks »
  30. ↑ Marco Faccini, Roberto Leone, Benedetta Pajusco et Gianluca Quaglio, « Lormetazepam addiction: data analysis from an Italian medical unit for addiction », Risk Management and Healthcare Policy, vol. 5,‎ , p. 43–48 (ISSN 1179-1594, PMID 22792010, PMCID 3393115, DOI 10.2147/RMHP.S31745, lire en ligne, consulté le )
  31. ↑ A. J. Melo de Paula, « Comparative study of lormetazepam and flurazepam in the treatment of insomnia », Clinical Therapeutics, vol. 6, no 4,‎ , p. 500–508 (ISSN 0149-2918, PMID 6380724, lire en ligne, consulté le ).
  32. ↑ Allison Matthews, Kenneth C. Kirkby et Frances Martin, « The effects of single-dose lorazepam on memory and behavioural learning », Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), vol. 16, no 4,‎ , p. 345–354 (ISSN 0269-8811, PMID 12503834, DOI 10.1177/026988110201600409, lire en ligne, consulté le ).
  33. ↑ Article du Vidal sur les restrictions de prescription du Stilnox à partir de 2017 pour cause d'abus : https://www.vidal.fr/actualites/20681-stilnox-et-generiques-zolpidem-prescription-sur-ordonnance-securisee-a-partir-du-10-avril-2017.html , 12 janvier 2017, consulté le 19 mai 2021
  34. ↑ Fiche officielle de la Base de données publique des médicaments du zolpidem : https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=63179285&typedoc=R, 5 août 2020, consulté le 19 mai 2021
  35. ↑ ANSM, « Séance n°5 Commission des stupéfiants et psychotropes »
  36. ↑ http://www.europeanreview.org/wp/wp-content/uploads/956.pdf
  37. ↑ Carissa E. Mancuso, Maria G. Tanzi et Michael Gabay, « Paradoxical reactions to benzodiazepines: literature review and treatment options », Pharmacotherapy, vol. 24, no 9,‎ , p. 1177–1185 (ISSN 0277-0008, PMID 15460178, DOI 10.1592/phco.24.13.1177.38089, lire en ligne, consulté le )
  38. ↑ HAS, « Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés »
  39. ↑ « XANAX - Alprazolam - Posologie, Effets secondaires, Grossesse », sur Doctissimo (consulté le )
  40. ↑ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, (ISBN 978-3-946057-10-9), S. 196.

Voir aussi

Articles connexes

Liens externes

v · m
Récepteurs GABAA
Barbiturique
action ultra-courte :
action courte et intermédiaire :
action longue :
non regroupés :
Benzodiazépines
action courte :
action intermédiaire :
action longue :
Dialkylphénols
Non-benzodiazépines
Pipéridinediones
Quinazolinones
Stéroïde neuroactif
Récepteurs adrénergiques alpha-2
Agoniste alpha-adrénergique
Récepteur de mélatonine
Mélatonine
Récepteur d'histamine et récepteur d'acétylcholine
Antihistaminiques et anticholinergiques
Récepteur GABAB et récepteurs GHB
Type GHB
Autres récepteurs
Aldéhydes
Alcynes
Carbamates
Autre
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