Michael Peña commence sa carrière cinématographique en 1994 avec des films indépendants - tels que Boogie Boy - puis surtout des rôles récurrents dans des séries télévisées à succès, comme Felicity (1999-2000) ou Urgences (2003).
L'année 2004 lui permet enfin de percer : il fait partie de la distribution chorale du mélodrame Collision puis tient un second rôle dans un autre succès critique et commercial, le drame Million Dollar Baby, réalisé par Clint Eastwood. Il enchaîne alors avec un rôle récurrent dans la quatrième saison de l'acclamée série policière The Shield et tourne deux films indépendants.
Ayant prouvé sa valeur, l'acteur tient un second rôle dans la flamboyante comédie dramatique American Bluff (2013), de David O. Russell puis incarne César Estrada Chávez pour le biopic indépendant Cesar Chavez: An American Hero (2013). Il confirme en faisant partie de la distribution du western Frontera (2014), aux côtés de Ed Harris et Eva Longoria, puis en retrouvant David Ayer, le réalisateur de End of Watch, pour Fury (2014), drame militaire avec Brad Pitt. La même année, l'acteur fait partie de la distribution de la mini-série Gracepoint.
Au Québec, Gabriel Lessard[5] est la voix régulière de l'acteur. Hugolin Chevrette-Landesque[5] et Frédéric Paquet[5] l'ont également doublé respectivement à quatre et trois reprises.