Sam Anderson est diplômé de l'université de Grand Forks, il a une licence en littérature et écriture américaine.
Dans les années 1960, il commence à enseigner l'art dramatique à l'Université Antelope Valley de Lancaster (Californie, États-Unis).
Il a débuté dans la série WKRP in Cincinnati en 1979 et y fera quelques apparitions dans différents rôles.
Après une courte apparition dans le film Y a-t-il enfin un pilote dans l'avion ? en 1982, on le retrouve en 1986 dans La Bamba, puis dans le film oscarisé Forrest Gump en 1994 aux côtés de Tom Hanks. Il participe également aux séries Dallas, La Loi De Los Angeles, Larry et Balki, Arabesque, Friends, X-Files et Urgences.
On le retrouve en 1999 dans la série Angel, dans le rôle de Holland Manners, chef de la division des projets spéciaux pour le cabinet Wolfram & Hart ! En 2000, il apparaît dans des films comme The Independent, Perfect Game, The Shangri-la Café, The Distance, Slackers et en 2005 dans le film Touched, dans la peau du Docteur Reynolds.
De 2006 à 2010, il est un personnage récurrent dans la série Lost, aux côtés d'un de ses anciens partenaires de la série Angel, Daniel Dae Kim.