En 1965, il obtient un Bachelor en mathématiques au Massachusetts Institute of Technology. De 1965 à 1969, il travaille dans une organisation de la défense nationale des États-Unis, appelée Mitre, dépendant du MIT et échappe à la conscription.
En 1976 il publie, avec Martin Hellman, l'article New Directions in Cryptography[2]. La méthode entièrement nouvelle décrite dans cet article concerne un problème fondamental en cryptographie : la distribution des clés. Cette méthode sera par la suite nommée méthode d'échange de clés Diffie-Hellman. Ce principe est aussi à l'origine de méthodes à clés asymétriques ultérieures comme le RSA ou ElGamal.
Diffie développe ses recherches au sein de Northern Telecom (Nortel) où il a la responsabilité de l'architecture du système de sécurité PDSO pour les réseaux X.25. En 1981, il code un programme en vue de préparer des transparents pour des présentations, permettant d'afficher du texte et des commentaires ; quelques années plus tard, Robert Gaskins s'inspire de ce programme pour créer Microsoft PowerPoint[3].
En 1991, Diffie rejoint Sun Microsystems en Californie où il travaille comme Distinguished Engineer et Chief Security Officer (un poste au niveau des vice-présidents) sur des problèmes de sécurité et de cryptographie, jusqu'en 1999.
En 1998, il écrit avec Susan Landau un livre intitulé Privacy on the Line sur les écoutes téléphoniques et les enjeux politiques liés à la cryptographie, livre réédité et augmenté plusieurs fois[5].
Whitfield Diffie et Susan Landau, Privacy on the Line : The Politics of Wiretapping and Encryption, The MIT Press, , 496 p. (ISBN978-0-262-51400-2)
Whitfield Diffie et Martin Hellman, « Privacy and authentication: An introduction to cryptography », Proceedings of the IEEE, vol. 67, no 3, , p. 397–427 (DOI10.1109/PROC.1979.11256).
Whitfield Diffie, « The first ten years of public key cryptography », dans Gustavus J. Simmons (éditeur), :Contemporary Cryptology. The Science of Information Integrity, IEEE Press, (ISBN0-87942-277-7), p. 65–134.
Whitfield Diffie et Susan Landau, Privacy on the Line : The Politics of Wiretapping and Encryption, The MIT Press, , 496 p. (ISBN978-0-262-51400-2).