Morricone wie al mei seis jier úteinset mei it komponearjen fan syn earste muzykstikken, en hie dêr in natuerlik talint foar. Syn earste profesjonele stik makke er yn 1946; dat wie Il Mattino ("De Moarn"), in klassyk muzykstik foar stim en piano. Yn 'e jierren dy't dêrop folgen, hold er oan mei it skriuwen fan sokke stikken foar stim en piano, mar teffens sette er útein mei it komponearjen fan muzyk foar teäterproduksjes. Yn 1953 waard him troch Gorni Kramer en Lelio Luttazzi frege om in arranzjemint te skriuwen foar medleys yn 'e Amerikaanske styl foar in rige radioprogramma's. Morricone draaide dêr syn hân net foar om en gie ûnderwilens ek troch mei it komponearjen fan klassike muzyk, wêrmei't er in fleksibiliteit as komponist sjen liet dy't de measten fan syn kollega's net hiene. Fan 1964 oant de opheffing yn 1980 makke Morricone diel út fan 'e Gruppo di Improvvisazione di Nuova Consonanza (GINC), in groep Italjaanske komponisten dy't avant-garde-ymprovisaasjes makken, opfierden en ek op grammofoanplaat útbrochten.
In protte fan Morricone syn wurken foar orkesten en keamerorkesten datearje út 'e perioade tusken 1954 en 1959, lykas Musica per Archi e Pianoforte (1954), Sestetto per Flauto, Oboe, Fagotto, Violino, Viola e Violoncello (1955), Trio per Clarinetto, Corno e Violoncello (1956), Quattro Pezzi per Chitarra (1957), en Concerto per Orchestra (1957). Yn deselde tiid krige Morricone yn beskate fermiddens yn Itaalje bekendheid fanwegen syn muzyk foar harkspullen op 'e radio. Dêrtroch rekke er ek by de tillefyzje belutsen. Sa arranzjearre er fan 1956 ôf jazz- en popmuzyk foar de Italjaanske steatsomropRAI. Yn 1958 kaam er dêr yn 'e tsjinst, mar naam al op syn earste wurkdeiûntslach doe't him oansein waard dat it útstjoeren fan muzyk dy't troch wurknimmers komponearre wie, troch it bedriuwsreglemint ferbean waard.
Morricone syn grutte trochbraak kaam yn 1964, doe't er foar it earst gearwurke mei de Italjaanske regisseur Sergio Leone foar de spagettywesternA Fistful of Dollars, mei yn 'e haadrolClint Eastwood. Dat wie it earste diel fan in trijelûk dat letter mei weromwurkjende krêft de Dollars Trilogy neamd is. It twadde diel, For a Few Dollars More, kaam yn 1965 út, mar it wie it trêde diel, The Good, the Bad and the Ugly, dat Morricone as filmkomponist wrâldferneamd makke. Fral de weromkearende meldijThe Ecstasy of Gold waard tige by tige bekend. De soundtrack fan The Good, the Bad and the Ugly wurdt no beskôge as fan reuseftige ynfloed op 'e fierdere ûntwikkeling fan 'e ynternasjonale filmmuzyk. Yn 1968 hie Morricone op 'e nij grut súkses mei syn muzyk foar in film fan Leone, te witten: Once Upon a Time in the West, mei ûnder oaren it nûmer Man with a Harmonica. Fan it soundtrackalbum fan dy film waarden wrâldwiid mear as tsien miljoen eksimplaren ferkocht en de muzyk wurdt sjoen as fan hast like grutte ynfloed as de sountrack fan The Good, the Bad and the Ugly.
Morricone syn filmmuzyk waard yngeand werbrûkt foar oare films en fral foar tillefyzjesearjes, lykas foar de DútskeKrimisearjeDerrick (1989), en yn 'e Feriene Steaten foar de rjochtbankdramasearjeAlly McBeal (2001), de tekenfilmsearjeThe Simpsons (2002) en de misdiesearjeThe Sopranos (2001-2002). Fral de Amerikaanske regisseur Quentin Tarantino liende Morricone syn muzyk geregeldwei foar syn films, lykas it gefal wie by Kill Bill: Volume 1 (2003), Kill Bill: Volume 2 (2004), Inglourious Bastards (2009) en Django Unchained (2012). Yn 2014 sei Morricone nei't it skynt dat er "nea wer" mei Tarantino gearwurkje woe, al is oer dat sitaat letter wat kontroverse ûntstien. Hoe dan ek, hy skreau yn 2015 in orizjinele soundtrack foar Tarantino syn film The Hateful Eight.
By de Golden Globes waard Morricone acht kear nominearre yn 'e kategory bêste orizjinele filmmuzyk, wêrûnder yn 1985 foar Once Upon a Time in America fan Sergio Leone, yn 1988 foar The Untouchables, yn 1990 foar Casualties of War fan Brian De Palma, yn 1992 foar Bugsy, en yn 2001 foar Malèna. Hy wûn de priis trije kear: yn 1987 foar The Mission, yn 2000 foar La Leggenda del Pianista sull'Oceano fan Giuseppe Tornatore, en yn 2016 foar The Hateful Eight fan Quentin Tarantino. Morricone waard fierders yn 1982 tegearre mei Carol Connors nominearre foar de Golden Globe foar bêste orizjinele liet foar It's Wrong for Me to Love You yn 'e film Butterfly fan regisseur Matt Climber.
Morricone waard ek fiif kear nominearre foar de priis foar bêste orizjinele filmmuzyk by de Grammy Awards, wêrûnder yn 1995 foar Wolf fan Mike Nichols, yn 1997 foar L'Uomo delle Stelle fan Giuseppe Tornatori, yn 1999 foar Bulworth fan Warren Beatty, en yn 2017 foar The Hateful Eight fan Quentin Tarantino. Hy wûn de priis ien kear, yn 1988 foar The Untouchables fan Brian De Palma. Fierders waard Morricone yn 2017 ek nominearre foar de Grammy foar bêste ynstrumintale liet foar L'Ultima Diligenza di Red Rock yn The Hateful Eight. Hy wûn yn 2007 de Grammy foar bêste ynstrumintele liet foar Man with a Harmonica yn Once Upon a Time in the West, waard yn 2009 opnommen yn 'e Grammy Hall of Fame foar de filmmuzyk fan The Good, the Bad and the Ugly en ûntfong yn 2014 de Grammy Trustees Award, in oeuvrepriis.
Morricone troude op 13 oktober1956 mei Maria Travia, mei wa't er yn 1950 yn 'e kunde kommen wie. Travia skreau lietteksten by de muzykstikken fan har man. Ta har wurken hearre û.m. de Latynske teksten by de filmmuzyk foar The Mission. Morricone en de frou krigen fjouwer bern: soannen Marco (1957), Andrea (1964), dy't letter sels ek wurke as dirigint en filmkomponist, en Giovanni (1966) en dochter Alessandra (1961). Morricone wenne syn hiele libben yn syn bertestêd Rome en wegere stiiffêst him yn Hollywood nei wenjen te setten, ek al hie dat better west foar syn karriêre.