Share to: share facebook share twitter share wa share telegram print page

שחבור

תיאור סכמתי של תהליך השחבור. הישר העליון מיצג את ה־DNA הגנומי המשועתק למולקולת mRNA. הישר התחתון מיצג את מולקולת ה־mRNA לאחר תהליך השחבור.

שחבור (באנגלית: Splicing) הוא מונח בגנטיקה מולקולארית, המתאר תהליך בתא אֵיקַרְיוֹטִי בו מולקולת RNA המתועתקת לפי רצף DNA עוברת עיבוד ליצירת RNA שליח (mRNA) המכיל את הרצף המתורגם לחלבון[1], או במקרה של RNA שאינו מקודד לחלבון (non-coding RNA) שעובר עיבוד עד ליצירת מולקולת ה־RNA הבשלה. בתהליך השחבור, מקטעים המכונים אינטרונים שאינם מקודדים לחלבון או ל־RNA פעיל, נחתכים ממולקולת ה־RNA המשועתקת בגרעין, כך שהרצפים המרכיבים את ה־RNA שליח, המכונים אקסונים, מחוברים לפי הסדר ליצירת רצף חומצות גרעין ב־RNA הבשל. האינטרונים נחתכים על ידי מכלול חלבוני הנקרא "ספלייסוזום"[2]. בגנים מסוימים, ישנם אינטרונים המקיימים שחבור עצמי[3].

מקור השחבור

תופעת השחבור מתקיימת בעיקר בכל ממלכת האיקריוטים, היות שגנים המקודדים בגרעין התא, במרבית המינים מאותה ממלכה, מכילים רצפי אינטרונים חסרי מסגרת קריאה (כלומר, שאינם מקודדים לחלבון) הנחתכים ממולקולת ה־RNA המשועתקת ואינם לוקחים חלק במולקולת ה־mRNA. בנוסף, ישנם גנים המתועתקים למולקולות RNA אשר אינן מתורגמות לחלבון אך עדיין עוברות שחבור[4]. ביצורים איקריוטים קדומים יותר, במיוחד חד-תאיים, תופעת השחבור אינה שכיחה, היות שתדירות האינטרונים המצויים בתוך רצפי גנים נמוכה[5]. עם העלייה במורכבות היצורים במהלך האבולוציה, עלתה גם שכיחות האינטרונים בכל גן[5].

מקור האינטרונים

הנוכחות של רצפים שנחתכים ממולקולת ה־mRNA מעלה את השאלה מניין אותם רצפים (לכאורה חסרי תכלית) הופיעו. אך ככל הנראה, מקור האינטרונים אינו יחיד, וישנן מספר אפשרויות שדרכן הם יכלו להופיע. להלן ארבעה מודלים אפשריים המנסים להסביר את מקור האינטרונים:

  1. טרנספוזיציה – אינטרון שהוסר ממולקולת mRNA של גן אחד עובר שחבור הופכי לתוך אתר חסר אינטרון של גן אחר או של אותו גן[6].
  2. טרנספוזונים – רצפים בגנום בעלי יכולת "לקפוץ" מאזור מסוים לאזור אחר בגנום. בהנחה שטרנספוזון ינחת ברצף של גן מסוים, ויעבור ברירה טבעית להיות מוסר במהלך תהליך השעתוק, הוא יתפתח ויהפוך לאינטרון של אותו גן[7].
  3. הכפלה – רצפי גנים מסוימים עשויים לעבור מוטציית הכפלה, כך שהרצף המקורי מוכפל לשני רצפים שזהים רצף המקורי, ועוקבים זה אחר זה. אם מתקיים רצף לא מקודד המפריד בין שני הגנים המשוכפלים, רצף זה יכול להיות מוסר בתהליך התיעתוק כאינטרון[7].
  4. שחלוף – רקומבינציה הומולוגית בין גנים בעלי דמיון רצפי ומקור אבולוציוני משותף המכונים פרלוגים. פרלוגים הם גנים שנבעו משכפול קדום של גן קדמון משותף ומתקיימים באותו גנום. שחלוף שגוי (בין רצפי DNA דומים ברצף, אך אינם בהכרח על גבי אותו הכרומוזום) בין פרלוג אחד למשנהו יכולה להוליך להוספת אינטרון מפרלוג ראשון בעל אינטרון, לפרלוג שני שלפני כן היה חסר אינטרון[8].

גילוי

בין שנות ה־60 לשנות ה־70 של המאה ה־20 ניטש ויכוח בין חוקרי ביולוגיה מולקולרית של איקריוטים בנוגע ליצירת mRNA בתאי בעלי חיים. במחקרים אשר התקיימו בפרוקריוטים (חיידקים), לא נראה הבדל בין אורך הרצף המתורגם לחלבון לרצף הגן המשועתק ל־RNA מהגנום. לעומת זאת, ביצורים איקריוטים, נראה שמולקולת ה־RNA (נקראה: heterogenous nuclear RNA – hnRNA) המתועתקת בתוך הגן עוברת פירוק, ורק חלק קטן ממנה יוצא מהגרעין היכן היא מתפקדת כmRNA[9][10]. מולקולת ה־hnRNA המשועתקת מהגן האיקריוטי יותר ארוכה ממוקולת ה־mRNA שמתקיימת מחוץ לגרעין. בנוסף, נראה שרצפי הקצוות של ה־hnRNA נשמרים במולקולת ה־mRNA המתקיימת בגרעין[11]. אך לא ניתן היה להוכיח באמצעות שיטות סימון רדיואקטיביות, בהן השתמשו כדי לעקוב אחר מולקולות מתא, שמולקולות mRNA נובעת ממולקולות hnRNA.

נגיפי DNA ותרומתם להבנת מנגנון השחבור

מחקר בהבנת מנגנון התעתוק ובקרתו התקיים בעזרתם של הבקטריופאג'ים (נגיפים המדביקים חיידקים)[12]. בימים בהם לא הייתה אפשרות לשבט גנים בתאיים איקריוטים (סוף שנות ה־70 של המאה ה־20), לא ניתן היה לחקור ביטוי של גנים תאיים ספציפיים (למעט pre-mRNA). לכן, כפי שחקרו ביטוי גנים בחיידקים על ידי בקטריופאג'ים, כך גם ניסו חוקרים להשתמש בנגיפים אנימאליים, כגון נגיפי DNA, כדי לנסות להבין את מנגנוני הביטוי של גנים בתאים איקריוטים[13]. לנגיפי DNA מספר גנים מצומצם, ותבנית ה־DNA המקודדת לאותם גנים ניתנת לבידוד על ידי מיצוי של חלקיקים נגיפיים. נגיפי המודל שעבדו עימם היו הנגיף האנושי Adenovirus 2‏ (Ad2) והנגיף האנושי Adenovirus 5. היתרון בנגיפים אלו הוא שהגנום שלהם יחסית קטן (36 אלף בסיסים) וניתן היה לגדל אותם בקלות ולהפיק כמות רבה של DNA. יתרה מכך, מולקולות RNA שמקורן בווירוס Ad2 היו ארוכות בגרעין התא, התקיימו לזמן קצר, והכילו את הרצפים של ה־mRNA היציבים.

חוקרים ניסו למפות את הגנום של הנגיף על ידי התאמת מולקולות mRNA של גנים המקודדים למרכיבי הנגיף למולקולת ה־DNA הגנומי. השיטה עשתה שימוש בצילום באמצעות מיקרוסקופ אלקטרונים, בו ניתן לראות את האזור אליו מולקולת ה־mRNA סופחה למולקולת ה־DNA ליצירת "R-loop" חד־גדילי של DNA[13].

הנחת היסוד הייתה שהקצה ההתחלתי של מולקולת mRNA מייצג את אזור תחילת התיעתוק של גן מסוים, לכן ניתן למפות את גני הנגיף על ידי מעקב אחר מיקום הסיפוח של מולקולת ה־mRNA ל־DNA הגנומי. כך, על ידי מיפוי מולקולת mRNA של כל גן, ניתן יהיה למקם כל גן נפרד על גנום הנגיף. בניגוד להנחת היסוד, כל רצפי ה־mRNA, על אף שמקודדים לחלבונים שונים, היו בעלי רצף התחלתי זהה. בנוסף, הסיפוח של כל מולקולת mRNA הובילה ליצירת R-loop שונה. מחקרים אלו הובילו לגילוי של מנגנון עיבוד RNA מתועתק באיקריוטים, ואף אפשרות למנגנון היכול ליצור mRNA שונים מרצף pre-mRNA אחד (שחבור חליפי)[13].

מנגנון

כדי להבין את מנגנון השחבור, ראשית חשוב לדעת כיצד מובדלים האינטרונים מהאקסונים, כיצד האינטרונים נחתכים מה־pre-mRNA ‏ (mRNA לפני הסרת אינטרונים), וכן כיצד האקסונים מתחברים יחד ליצירת mRNA. התחימה בין רצפי האקסונים לרצפי האינטרונים מתקיימת ברמת רצף חומצות הגרעין של ה־pre-mRNA. את האינטרון, אם כן, תוחמים שני אתרים מוגדרים: תחום אקסון – אינטרון המגדיר את סוף האקסון ותחילת האינטרון, ותחום אינטרון־אקסון המגדיר סוף האינטרון ותחילת אקסון נוסף. אתרים אלו יגדירו את המיקומים בהם האינטרון יוסר מהרצף, ושני האקסונים יתחברו במהלך השחבור[14]. אתר נוסף הנוכח ברצף האינטרון שחשוב לתהליך החשבור הוא 'רצף ההסתעפות' (באנגלית branchpoint sequence)[15]. רצף זה מתקיים בתוך רצף האינטרון, קרוב יותר לתחום האינטרון־אקסון (או סוף האינטרון); לאחרי רצף ההסתעפות ישנו רצף של פירימידינים רבים (המורכב מהנוקלאוטידים T ו־C) הקרוי polypyrimidine tract[16].

תיאור סכמתי של מנגנון השחבור. הקוים העבים מיצגים אקסונים, הקו הדק מיצג את האינרטון המוסר בזמן השחבור הופך להיות הלריאט. התגובה הכימית הדו שלבית המתקיימת בתהליך היא תגובת הטרנסאסתרפיקציה.

טרנסאסטריפיקציה

טרנסאסטריפיקציה היא התגובה הכימית האחראית לניתוק האינטרון מה־pre-mRNA. במהלך השחבור מתקיימות שתי תגובות טרנסאסטרפיקציה עוקבות. בראשונה, קבוצת הידרוקסיל OH‏'2 של אדנין (A), שמורה ברצף ההסתעפות מתחברת לקבוצת זרחה של גואנין) (G) בגבול האקסון־אינטרון. כתוצאה מכך נוצר קשר פוספודיאסטרי בין הסוכר (ריבוז) של הנוקלאוטיד ‏ (A) לקבוצת הזרחה של הנוקלאוטיד G בגבול האקסון־אינטרון, כך שהקשר בין האקסון לאינטרון ניתק. הבתגובה השנייה, האקסון שנותק מהקשר עם האינטרון מכיל קבוצת הידרוקסיל OH‏'3 חשופה, שחופשית לבצע חיבור עם קבוצת זרחה בגבול אינטרון־אקסון. השלכות התגובה הן חיבור שני האקסונים שנפרדו על ידי האינטרון ושחרור האינטרון עצמו מה־pre-mRNA. האינטרון משוחרר כרצף דמוי לולאה הקרוי לאריאט[6].

לאריאט

הצורה בה אינטרון עוזב את ה־pre-mRNA. הלאריאט קרוי על שם האות היוונית סיגמא המייצגת את צורת האינטרון לאחר חיבור בין הקצה "אקסון־אינטרון" של האינטרון לרצף ההסתעפות, וחיבור בין קצה האקסון המשוחרר מתחילת האינטרון לאקסון המחובר לקצה "אינטרון־אקסון", מה שמשחרר את הלאריאט ומחבר בין שני האקסונים[17].

ספלייסוזום

ב־1985 נתגלה, שתהליך השחבור מתקיים בשמרים על ידי מבנה חלבוני קרוב בגודלו לריבוזום[18]. המכלול החלבוני מכיל חמש מולקולות RNA המקודדות בגרעין (small nuclear RNA – snRNA) שכל אחת מהן מתקיימת בהרכב עם חלבונים נוספים. השילוב בין מולקולות ה־RNA הקטנות לחלבונים נקרא גם small nuclear ribonuclear proteins ‏(snRNP). הספלייסוזום מורכב מ־snRNP אך ההרכב משתנה כתלות בשלב השחבור הפעיל. ל־snRNP שונים יש תפקידים נפרדים בתהליך השחבור, בין זיהוי ה־pre-mRNA, הקרבת 'רצף ההסתעפות' לתחום האקסון־אינטרון וייעול התגובה היוצרת את הלריאט וחיבור בין שני האקסונים[19].

שחבור עצמי (Self Splicing)

בנוסף למנגנון השחבור של גנים גרעיניים באיקריוטים בו נעשה שימוש בספלייסוזום כדי להסיר אינטרונים לקבלת mRNA, ישנם מקרים בהם האינטרונים מוסרים באופן עצמאי (Self Splicing) ללא מכלול חלבוני המסייע לתהליך[20]. בשחבור עצמי, אינטרונים מסירים את עצמם מה־pre-mRNA על ידי ביצוע תגובות טרנסאסטריפיקציה דומות לתגובות המתבצעות על ידי הספלייסוזום. האינטרונים המבצעים שחבור עצמי מתחלקים לשתי קבוצות[21][20]:

  • Group I introns: מתקיימים בגנים של RNA ריבוזומאלי (rRNA) או גנים של אברונים בתא. בקבוצת אינטרונים זו קיים נוקלאוטיד G נוסף ב'אתר ההסתעפות'. נוכחות הבסיס הנוסף, מאפשרת את ניתוק הקצה ההתחלתי של האינטרון מהאקסון ללא יצירת לריאט. קבוצת אינטרונים זו היא היחידה בה לא נוצר לריאט בתהליך השחבור.
  • Group II introns: מתקיימים במספר גנים איקריוטים מעטים. מנגנון דומה למנגנון המתקיים באינטרונים המוסרים על ידי הספלייסוזום, בכל שנוצר לאריאט בסוף התהליך. האינטרונים בקבוצה זו יוצרים מתוך עצמם מבנה מרחבי המאפשר ביצועה תגובת הטרנסרסטרפיקציה.

RNA לא מקודד

מולקולות RNA ארוכות לא מקודדות (long non coding RNA – lncRNA) הן מולקולות RNA המשועתקות על ידי גנים אך אינן מתורגמות לחלבון. בהקשר לשחבור, התגלה שביטוי של lncRNA יכול להשפיע על אופן שחבור של גנים מסוימים[22]. שילוב של lncRNA במנגנון השחבור מראה על תופעות של בקרה יותר הדוקה על ביטוי של גנים מסוימים.

שחבור cis

תהליך זה מתאר את מנגנון השחבור הקלאסי, בו אקסונים מאותו גן מתחברים ליצירת mRNA. אומנם תהליך זה מתקיים ברוב האיקריוטים, אך אינו מהווה צורת שחבור אפשרית אחת.

שחבור trans

שחבור זה, המכונה גם שחבור בהצלבה, תהליך שבו תעתיקים שמקורם אינו מאותו אזור גנומי, או מאותו גן, יוצרים מולקולת mRNA[23]. כתוצאה מכך, מולקולת ה־mRNA מהווה איחוי (כימרה) בין שני תעתיקים נפרדים שמקורם מגנים שונים[23]. תופעה זאת התגלתה באאוקיוטים מסדרת הטריפנוזומטידות[24], ונצפתה גם בתולעים נימיות[25].

דוגמאות למחלות שנגרמות מפגם בתהליך השחבור

הסרת אינטרונים ממולקולת ה־pre-mRNA הוא תהליך הכרחי לביטוי תקין של רוב הגנים בגנום האנושי. תקינות תהליך השחבור תלויה במערך של גורמים, מרצף מולקות ה־RNA ועד למרכיבי הספלייסוזום, שפעילותם הכרחית כדי לאפשר שחבור נכון והנבת תוצר תקין. במולקולת ה־pre-mRNA, מוטציה באחד מאזורי קצוות האינטרון, או באזור ההסתעפות, יכולה להוביל לאי הסרת אינטרון ממולקולת ה־pre-mRNA ופגיעה בביטוי הגן. בנוסף לכך, מוטציה באחד מהגנים האחראיים למרכיבי הספלייסוזום עלולה להוביל להשבתה של תהליך השחבור ולפגוע בתהליך הטרנסאסטריפיקציה[26].

פרוגריה

פרגוריה, המכונה גם תסמונת פרוגריה (על שם) הטצ'ינסון־גילפורד (HGPS), היא מחלה בעלת דגם תורשה דומיננטי. חולים במחלה זאת סובלים ממגוון תופעות כגון גובה נמוך, משקל גוף נמוך, איבוד שיער מוקדם והזדקנות מוקדמת[27]. המחלה נובעת ממוטציה בגן LMNA, המקודד לחלבון גרעיני Lamin A אשר אחראי על מגוון תפקידים כגון עיגון חלבונים לממברנת הגרעין, שמירה על מבנה תקין של ממברנת הגרעין וקשירת כרומטין אליה. אחת המוטציות שגורמות למחלה מובילה לשינוי אתר השחבור בין אקסון 11 לאקסון 12 של הגן LMNA. שינוי בבסיס אחד בתוך אקסון 11 גורם ליצירת תעתיק אלטרנטיבי המחסיר 150 בסיסים מאקסון 11 ומוביל ליצירת חלבון לא תקין[28].

רטיניטיס פיגמנטוזה

רטיניטיס פיגמנטוזה היא מחלה בעלת דגם תורשה דומינטטי המאופיינת בפגיעה בראייה[29]. המוטציה נמצאת בגן PRPF6 המקודד לאחד מחלבוני הספלייסוזום. המוטציה גורמת לשינוי בחומצה אמינית שמורה בחלבון, והובלה לא רגילה של החלבון בתוך גרעין התא. בנוסף, המוטציה פוגעת בהרכבת הספלייסוזום וכך פוגעת בתיעתוק תקין של גנים[30].

ניוון שרירים שדרתי

ניוון שרירים שדרתי הוא מחלה ניוונית בעלת דגם תורשה רצסיבי המשפיעה על מבנה ופעילות שרירים רצוניים. המחלה גורמת לאי תקינות של פעילות עצבים מוטוריים בחוט השדרה, ונובעת מפגיעה בגן SMN[31] אשר מקודד לחלבונים המסייעים ביצירת snRNP[32]. פגם בגן זה פוגע בפעילות מנגנון השחבור בכללו.

טרשת אמיוטרופית צידית

טרשת אמיוטרופית צידית מאופיינת בניוון של עצבים מוטוריים ועם זאת ניוון שרירים רצוניים[33]. המחלה יכולה להיות מורשת, או ספוראדית (ללא רקע משפחתי) וקשורה למספר גנים שמוטציה בהם יכולה להוביל לפנוטיפ המחלה[33]. אחת האפשרויות היא מוטציה בגן FUS המקודד לחלבון קושר RNA. חלבון זה לנקשר ל־snRNP ולגן SMN. מוטציה בגן FUS פוגמת באינטראקציה עם snRNP ואילו האינטראקציה עם SMN דווקא מתחזקת. זה גורם לשיבוש מנגנון השחבור ופגיעה בביטוי גנים רבים[34].

ראו גם

קישורים חיצוניים

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא שחבור בוויקישיתוף

הערות שוליים

  1. ^ F. Crick, Split genes and RNA splicing, Science 204, 1979-04-20, עמ' 264–271 doi: 10.1126/science.373120
  2. ^ Download Limit Exceeded, citeseerx.ist.psu.edu
  3. ^ T. R. Cech, The chemistry of self-splicing RNA and RNA enzymes, Science 236, 1987-06-19, עמ' 1532–1539 doi: 10.1126/science.2438771
  4. ^ John S. Mattick, Igor V. Makunin, Non-coding RNA, Human Molecular Genetics 15, 2006-04-15, עמ' R17–R29 doi: 10.1093/hmg/ddl046
  5. ^ 1 2 Scott William Roy, Walter Gilbert, The evolution of spliceosomal introns: patterns, puzzles and progress, Nature Reviews Genetics 7, 2006-03, עמ' 211–221 doi: 10.1038/nrg1807
  6. ^ 1 2 On the Origin of RNA Splicing and Introns
  7. ^ 1 2 John H. Rogers, How were introns inserted into nuclear genes?, Trends in Genetics 5, 1989-01-01, עמ' 213–216 doi: 10.1016/0168-9525(89)90084-X
  8. ^ Thomas Hankeln, Heike Friedl, Ingo Ebersberger, Jon Martin, A variable intron distribution in globin genes of Chironomus: evidence for recent intron gain, Gene, Junk DNA: The Role and the Evolution of Non-Coding Sequences 205, 1997-12-31, עמ' 151–160 doi: 10.1016/S0378-1119(97)00518-0
  9. ^ Klaus Scherrer, Harriet Latham, James E. Darnell, DEMONSTRATION OF AN UNSTABLE RNA AND OF A PRECURSOR TO RIBOSOMAL RNA IN HELA CELLS*, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 49, 1963-02, עמ' 240–248
  10. ^ R. Soeiro, M. H. Vaughan, J. R. Warner, J. E. Darnell, THE TURNOVER OF NUCLEAR DNA-LIKE RNA IN HELA CELLS, The Journal of Cell Biology 39, 1968-10-01, עמ' 112–118
  11. ^ Robert P. Perry, Dawn E. Kelley, Kinetics of formation of 5′ terminal caps in mRNA, Cell 8, 1976-07-01, עמ' 433–442 doi: 10.1016/0092-8674(76)90156-2
  12. ^ François Jacob, Jacques Monod, Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteins, Journal of Molecular Biology 3, 1961-06-01, עמ' 318–356 doi: 10.1016/S0022-2836(61)80072-7
  13. ^ 1 2 3 Susan M. Berget, Claire Moore, Phillip A. Sharp, Spliced segments at the 5′ terminus of adenovirus 2 late mRNA, Proceedings of the National Academy of Sciences 74, 1977-08, עמ' 3171–3175 doi: 10.1073/pnas.74.8.3171
  14. ^ F. Crick, Split genes and RNA splicing, Science 204, 1979-04-20, עמ' 264–271 doi: 10.1126/science.373120
  15. ^ A. Jacquier, M. Rosbash, RNA splicing and intron turnover are greatly diminished by a mutant yeast branch point, Proceedings of the National Academy of Sciences 83, 1986-08-01, עמ' 5835–5839 doi: 10.1073/pnas.83.16.5835
  16. ^ W. A. Hendrickson, K. B. Ward, Atomic models for the polypeptide backbones of myohemerythrin and hemerythrin, Biochemical and Biophysical Research Communications 66, 1975-10-27, עמ' 1349–1356 doi: 10.1016/0006-291x(75)90508-2
  17. ^ Robin Reed and Tom Maniatis, ntron Sequences Involved in Lariat FormationI during Pre-mRNA Splicing, Cell
  18. ^ E. Brody, J. Abelson, The "spliceosome": yeast pre-messenger RNA associates with a 40S complex in a splicing-dependent reaction, Science 228, 1985-05-24, עמ' 963–967 doi: 10.1126/science.3890181
  19. ^ Angus I. Lamond, The Spliceosome, BioEssays 15, 1993, עמ' 595–603 doi: 10.1002/bies.950150905
  20. ^ 1 2 The generality of self-splicing RNA: relationship to nuclear mRNA splicing
  21. ^ T. R. Cech, A model for the RNA-catalyzed replication of RNA, Proceedings of the National Academy of Sciences 83, 1986-06-01, עמ' 4360–4363 doi: 10.1073/pnas.83.12.4360
  22. ^ Florian Bardou, Federico Ariel, Craig G. Simpson, Natali Romero-Barrios, Long Noncoding RNA Modulates Alternative Splicing Regulators in Arabidopsis, Developmental Cell 30, 2014-07-28, עמ' 166–176 doi: 10.1016/j.devcel.2014.06.017
  23. ^ 1 2 Trans splicing of nuclear pre-mRNAs
  24. ^ M. L. Sogin, J. H. Gunderson, H. J. Elwood, R. A. Alonso, Phylogenetic meaning of the kingdom concept: an unusual ribosomal RNA from Giardia lamblia, Science 243, 1989-01-06, עמ' 75–77 doi: 10.1126/science.2911720
  25. ^ P. A. Maroney, G. J. Hannon, J. A. Denker, T. W. Nilsen, The nematode spliced leader RNA participates in trans-splicing as an Sm snRNP., The EMBO Journal 9, 1990-11-01, עמ' 3667–3673 doi: 10.1002/j.1460-2075.1990.tb07578.x
  26. ^ Ravi K. Singh, Thomas A. Cooper, Pre-mRNA splicing in disease and therapeutics, Trends in Molecular Medicine 18, 2012-08-01, עמ' 472–482 doi: 10.1016/j.molmed.2012.06.006
  27. ^ Raoul C. M. Hennekam, Hutchinson–Gilford progeria syndrome: Review of the phenotype, American Journal of Medical Genetics Part A 140A, 2006, עמ' 2603–2624 doi: 10.1002/ajmg.a.31346
  28. ^ Maria Eriksson, W. Ted Brown, Leslie B. Gordon, Michael W. Glynn, Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson–Gilford progeria syndrome, Nature 423, 2003-05, עמ' 293–298 doi: 10.1038/nature01629
  29. ^ Dyonne T Hartong, Eliot L Berson, Thaddeus P Dryja, Retinitis pigmentosa, The Lancet 368, 2006-11-18, עמ' 1795–1809 doi: 10.1016/S0140-6736(06)69740-7
  30. ^ Goranka Tanackovic, Adriana Ransijn, Carmen Ayuso, Shyana Harper, A Missense Mutation in PRPF6 Causes Impairment of pre-mRNA Splicing and Autosomal-Dominant Retinitis Pigmentosa, The American Journal of Human Genetics 88, 2011-05-13, עמ' 643–649 doi: 10.1016/j.ajhg.2011.04.008
  31. ^ Mitchell R Lunn, Ching H Wang, Spinal muscular atrophy, The Lancet 371, 2008-06-21, עמ' 2120–2133 doi: 10.1016/S0140-6736(08)60921-6
  32. ^ Tristan H. Coady, Christian L. Lorson, SMN in spinal muscular atrophy and snRNP biogenesis, WIREs RNA 2, 2011, עמ' 546–564 doi: 10.1002/wrna.76
  33. ^ 1 2 Lewis P. Rowland, Neil A. Shneider, Amyotrophic Lateral Sclerosis, New England Journal of Medicine 344, 2001-05-31, עמ' 1688–1700 doi: 10.1056/NEJM200105313442207
  34. ^ Tomohiro Yamazaki, Shi Chen, Yong Yu, Biao Yan, FUS-SMN Protein Interactions Link the Motor Neuron Diseases ALS and SMA, Cell Reports 2, 2012-10-25, עמ' 799–806 doi: 10.1016/j.celrep.2012.08.025


תהליכים בתא
מחזור התא מחזור התא • מיטוזה • מיוזה • פליגה • אפופטוזה
חומצות גרעין וייצור חלבונים שכפול DNA • שעתוק • שחבור • שחבור חליפי • תרגום
מטבוליזם נשימה תאית • גליקוליזה • מעגל קרבס • זרחון חמצוני • תסיסה • גלוקונאוגנזה • מסלול הפנטוז פוספט • פוטוסינתזה • ניטריפיקציה

Read other articles:

Mga tataramon kan Hapon

Mga tataramon kan HaponMga Opisyal na tataramonMayo[1]Mga pangenot na tataramonJapaneseMga rehiyunal na tataramonRyukyuano (Okinawano et al.), Ainu, HachijōMga Minoridad na tataramonNivkh, OrokMga pangenot na imigranteng tataramonKoryano, IntsikMga pangenot na dayuháng tataramonIngles, Ruso, Aleman, Pranses, Portuges, Espanyol, Mandarin, Olandes, Ingles na BoninMga pansinyal na tataramonPalba kan HaponPalba kan Amami OshimaPalba kan MiyakuboMga simpleng layout nin kilyawanJISAn pina...

 

William Baring, II barone Ashburton

William Baring Paymaster-GeneralDurata mandato1º marzo 1845 –febbraio 1846 MonarcaVittoria PredecessoreEdward Knatchbull SuccessoreThomas Babington Macaulay Dati generaliSuffisso onorificoBarone Ashburton Partito politicoWhigTory UniversitàOriel College William Bingham Baring William Bingham Baring, II barone Ashburton (1799 – 23 marzo 1864), è stato un politico britannico. Indice 1 Biografia 2 Carriera politica 3 Matrimoni 3.1 Primo Matrimonio 3.2 Secondo Matri...

 

قائمة القنوات التلفزيونية الفلسطينية

هذه قائمة بالقنوات التلفزيونية في دولة فلسطين: الاسم تاريخ التأسيس النوع تلفزيون السلام 1991[1][2] قناة محلية تلفزيون بلاد 1994 قناة محلية قناة فلسطين الفضائية 1994[3] قناة فضائية تلفزيون نابلس 1994 قناة محلية تلفزيون الفجر 1995[4] قناة محلية تلفزيون آفاق 1995 قناة محلية ت

اختلافات جنسية في الانتحار

انتحار الجوانب الاجتماعية التشريعات الاجتماعية · الفلسفة نظرة الأديان للانتحار · قتل رحيم حق الموت · الانتحار المبرر أزمة الانتحار تقييم خطر الانتحار · خط الأزمة الساخن · الوقاية من الانتحار · منع الانتحار · الانتحار المراقب أنواع الانتحار الانتحار بمس

 

12 Lagu Islami Terbaik - Fatin & Friends

2014 compilation album by Various artists12 Lagu Islami Terbaik - Fatin & FriendsCompilation album by Various artistsReleased24 June 2014Recorded2001-2014GenrePopLength47:40LabelSony Music Entertainment IndonesiaFatin Shidqia chronology For You(2013) 12 Lagu Islami Terbaik - Fatin & Friends(2014) Dreams(2016) Singles from 12 Lagu Islami Terbaik - Fatin & Friends Proud of You MoslemReleased: 18 June 2014 12 Lagu Islami Terbaik - Fatin & Friends is a 12 track compilation...

 

Rick Bassman

American entrepreneur, producer, author Rick BassmanRick Bassman(l) at Korakuen Hall, with Shinya Hashimoto, in May 2004.BornRichard David Bassman (1961-11-20) November 20, 1961 (age 62)Occupation(s)Wrestler, author, producer Richard David Bassman (born November 20, 1961) is an American entrepreneur, producer, talent agent, and author. Early life Rick Bassman was born in Northridge, California to Jewish parents. Bassman's mother, Felice, died when he was 13 years old. He attended Chamina...

Duna World

Television channel Duna WorldCountryHungaryBroadcast areaWorldwideProgrammingLanguage(s)HungarianPicture format16:9 (SDTV)OwnershipOwnerDuna Média (MTVA)Sister channelsM1M2M2 PetőfiM3M4 SportM4 Sport +M5DunaHistoryLaunched16 April 2006; 17 years ago (2006-04-16)Former namesDuna II Autonómia (2006–2011)Duna 2 (2011)LinksWebsitewww.mediaklikk.hu/dunaworld Duna World is the international television service of Duna Média, the Hungarian public broadcaster. It airs a mix of ...

 

Juan José Gerardi Conedera

This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Juan José Gerardi Conedera – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (July 2023) (Learn how and when to remove this template message) Murdered Roman Catholic bishop This article includes a list of general references, but it lacks sufficient corresponding i...

 

盧森堡的伊莉莎白 (1409-1442)

  此条目的主題是西吉斯蒙德的女兒。关于其他名為伊莉莎白的盧森堡公主，請見「盧森堡的伊莉莎白」。 盧森堡的伊莉莎白匈牙利王后在位1437年 — 1439年德意志王后、波希米亞王后在位1438年 — 1439年出生1409年10月7日維謝格拉德逝世1442年12月19日(1442歲—12—19)（33歲）杰尔安葬塞克什白堡王朝盧森堡王朝父親西吉斯蒙德母親采列的芭芭拉宗教信仰羅馬天主教 盧森堡�...

BattleBit Remastered

2023 video gameBattleBit RemasteredDeveloper(s)SgtOkiDoki, Vilaskis, TheLiquidHorsePublisher(s)SgtOkiDokiEngineUnityPlatform(s)WindowsReleaseJune 15, 2023 (early access)Genre(s)Massively multiplayer online first-person shooterMode(s)Multiplayer BattleBit Remastered is a massively multiplayer online first-person shooter developed by a team of three indie developers—SgtOkiDoki, Vilaskis, and TheLiquidHorse—and published by SgtOkiDoki for Microsoft Windows exclusively through the Steam distr...

 

Road Games (film)

2015 film by Abner Pastoll This article is about the 2015 British-French film. For the 1981 Australian film, see Roadgames. Road GamesTheatrical release posterDirected byAbner PastollWritten byAbner PastollProduced by Guillaume Benski Junyoung Jang Starring Andrew Simpson Joséphine de La Baume Frédéric Pierrot Barbara Crampton CinematographyEben BolterEdited byAbner PastollMusic byDaniel ElmsProductioncompanies February Films Superbe Films Distributed by Icon Film Distribution (United King...

 

Disney Second Screen

Original author(s)Walt Disney StudiosHome EntertainmentOperating systemiOS, Web browserAvailable inEnglishTypeEntertainmentWebsitedisneysecondscreen.com Disney Second Screen was an interactive application, released on a computer (via Flash) or iPad (as native app). This app provides onscreen film feature accessible download that provided additional content, and user can views a film released by the Walt Disney Studios Home Entertainment.[1][2] The movie linked with the viewer'...

Фарафоновское сельское поселение

сельское поселение (упразднено)Фарафоновское сельское поселение Страна Россия Входит в Кашинский район Тверской области Адм. центр д.Фарафоновка Глава поселения Ермакевич Николай Николаевич История и география Дата образования 2005 Дата упразднения 2018 Площадь 207 км² ...

 

Kim Nasmyth

British biochemist Kim NasmythFRS FMedSciKim Nasmyth in October 2017BornKim Ashley Nasmyth (1952-10-10) 10 October 1952 (age 71)[4]NationalityBritish[5]EducationEton CollegeAlma mater University of York (BSc) University of Edinburgh (PhD) Known forCohesinSpouse Anna Dowson ​(m. 1982)​[4]ChildrenTwo[4]Awards EMBO Member (1985) Wittgenstein-Preis (1999) Gairdner Foundation International Award (2007) Louis-Jeantet Pr...

 

Psychotronic Video

US film magazine active 1989–2006 Psychotronic VideoCover of issue #1EditorMichael J. WeldonCategoriesFilmFrequencyQuarterlyFounded1989Final issue2006CountryUnited StatesBased inNew York CityLanguageEnglishWebsitehttp://psychotronic.com/ Psychotronic Video was an American film magazine founded by publisher/editor Michael J. Weldon in 1980 in New York City, covering what he dubbed psychotronic movies, which he defined as the ones traditionally ignored or ridiculed by mainstream critics at th...

Yo-kai Watch Dance: Just Dance Special Version

Yo-kai Watch Dance: Just Dance Special Desenvolvedora(s) Ubisoft ParisUbisoft MilanUbisoft ReflectionsUbisoft BucharestUbisoft PuneUbisoft MontpellierUbisoft BarcelonaLevel-5 Publicadora(s) Level-5 Compositor(es) Kenichiro Saigo Motor UbiArt Framework Série Just Dance (série)Yo-kai Watch Plataforma(s) Wii U Lançamento 5 de dezembro de 2015 Gênero(s) Música Modos de jogo Um jogadorMultijogador Yo-kai Watch Dance: Just Dance Special Version[a] é um videogame de dança de 2015 desenvolvido...

 

Penguin Adventure

1986 video game This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Penguin Adventure – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (August 2009) (Learn how and when to remove this template message) 1986 video gamePenguin AdventureEuropean box artDeveloper(s)KonamiPublisher(s)KonamiDirector(s)Ryouhei ShogakiHiro...

 

Canterbury Guildhall

Municipal building in Canterbury, Kent, England Canterbury GuildhallCanterbury GuildhallLocationSt Peter's Place, CanterburyCoordinates51°16′53″N 1°04′33″E / 51.2813°N 1.0757°E / 51.2813; 1.0757Built1381Architectural style(s)Gothic style Listed Building – Grade II*Official nameChurch of the Holy CrossDesignated3 December 1949Reference no.1241661 Shown in Kent Canterbury Guildhall, formerly the Church of the Holy Cross, is a municipal building in St P...

Worlebury Camp

Iron Age hillfort in Somerset, England Worlebury CampA picture of the present-day siteLocationNorth Somerset, Somerset, EnglandCoordinates51°21′26.73″N 2°59′6.55″W / 51.3574250°N 2.9851528°W / 51.3574250; -2.9851528BuiltDuring the Iron AgeArchitectural style(s)British pre-Roman Architecture Scheduled monumentOfficial nameWorlebury Camp: a large multivallate hillfort on Worlebury HillDesignated22 February 1915Reference no.1011260 Worlebury Camp shown wi...

 

Hilary Blood

British colonial administrator and governor (1893–1967) SirHilary BloodGBE KCMGGovernor of MauritiusIn office26 September 1949 – 11 January 1954MonarchsGeorge VI Elizabeth IIPreceded byJames Harford (Acting)Succeeded byRobert Newton (Acting)Governor of BarbadosIn office5 February 1947 – 1949MonarchGeorge VIPreceded byGrattan BusheSucceeded byAlfred SavageGovernor of the GambiaIn office23 March 1942 – 29 March 1947MonarchGeorge VIPreceded byThomas SouthornSuc...

 
Kembali kehalaman sebelumnya