צוות משימת STS-134 בפוסטר בידורי הדומה לפוסטר הסרט "מסע בין כוכבים"
ב-8 בינואר 2011, נפגעה אשתו של מפקד המשימה, הסנאטורית גבריאל גיפורדס על ידי מתנקש. ב-13 בינואר, הכריזה נאס"א על מפקד מחליף למשימה, פרדריק וו. סטרקאו, למקרה שמארק קלי לא יוכל להמריא בעקבות מצבה של אשתו.[1] לאחר שיפור במצבה ויציאתה מתרדמת, נאס"א הודיעה ב-4 בפברואר 2011, כי קלי יישאר כמפקד המשימה.
[2]
משימה זו יועדה להיות המשימה האחרונה בתוכנית מעבורות החלל, אך הוקדמה, ותוכננה להיות משוגרת ביולי 2010, לפני STS-133. עקב תוכניתו של נשיא ארצות הברית, ברק אובמה, להאריך את חיי תחנת החלל הבינלאומית עד 2020, הוחלט לבצע שינויים תכנוניים בספקטרומטר, שיאפשרו לו לפעול מספר שנים נוסף. הספקטרומטר מכיל מגנטמוליך על שבמקור קורר באמצעות הליום נוזלי. ההנחה הייתה שההליום היה מתנדף בערך באותו זמן שבו הייתה התחנה יוצאת משירות. עם הארכת חיי התחנה, הוחלט להחליף את המגנט במגנט קבוע, שאינו דורש קירור (אך חלש יותר), שיאפשר זמן פעולה ארוך יותר. מגנט זה כבר טס בעבר לחלל, במשימה STS-91. שינויים אלה חייבו את דחיית המשימה שוב, עד לביצועם, והיא חזרה להיות המשימה האחרונה של המעבורות. השינויים במבנה הספקטרומטר גרמו לדחיית השיגור אל תחילת שנת 2011, למרות שוועדת החקירה של אסון הקולומביה המליצה להוציא את צי מעבורות החלל משירות עד 2010 (או לחלופין, לשפץ אותן באופן יסודי, חלופה עליה נאס"א ויתרה).
משימה זו נשאה שני ניסויים ישראליים, שמבוצעים על ידי מכון פישר בשיתוף אוניברסיטת תל אביב. הניסויים חוזרים על הניסויים ששוגרו במשימה STS-107, אשר התרסקה בעת חזרתה לכדור הארץ (אסון מעבורת החלל קולומביה). ניסוי אחד עוסק באיבוד מסת עצם בתנאי חוסר משקל, והדרכים להתמודד עם בעיה זו, והשני כולל חיידקים פרו-ביוטיים ותמיסה מועשרת בוויטמין D כדרך להתמודד עם בעיות במערכת החיסון במשימות חלל ארוכות טווח.[3]
ב-22 במאי, סוכנות החלל האירופית וסוכנות החלל האיטלקית ארגנה שיחה בין האפיפיור בנדיקטוס השישה עשר לתחנת החלל הבינלאומית (שני אסטרונאוטים איטלקים שהו באותו זמן בחלל, רוברטו ויטורי היה חלק מצוות המעבורת, ופאולו נספולי היה בתחנת החלל). אירוע זה סימן את הפעם הראשונה שהאפיפיור דיבר אסטרונאוטים במהלך משימתם בחלל.[4] במהלך השיחה שלו האפיפיור העניק ברכה מיוחדת ל-12 האסטרונאוטים בתחנת החלל, בירך גם את אשתו של קלי, ואיחל לה החלמה מהירה מניתוח הראש שעברה שבוע לפני כן, וכן איחל תנחומים לנספולי שאמו נפטרה קצת לפני כן.[5]
