Pettiford Jimmy Blanton (1918-1942) nagybőgős játékstílusát követte és fejlesztette tovább. Korunk bőgősei Pettifordot tartják a hangszer klasszikusának.
Már igen fiatalon a család együttesében játszott, énekelt és táncolt is. 12 éves korától zongorázni tanult, majd 14 évesen a nagybőgőzni kezdett. Nem tetszett neki a mások bőgőzése, ezért saját technikát fejlesztett ki. Csodálta Milt Hintont, akivel 14 éves korában találkozott is.
Az 1940-es évek elején abba akarta hagyja a zenélést, mert nem tudott megélni belőle, de alig pár hónap múlva újra találkozott Hintonnal, aki rábeszélte, hogy folytassa.
1942-től Charlie Barnet zenekarában játszott. Ott volt Coleman Hawkins, Earl Hines, Ben Webster, Dizzy Gillespie, Thelonious Monk, Kenny Clarke – a bebop úttörői.
Pettiford és Dizzy Gillespie egy bebop együttest is alapítottak. A későbbiekben dolgozott Duke Ellington és Woody Hermannel is.
Kiváló csellista is volt, bár először ezzel csak viccelt, Woody Hermant parodizálta. 1949-ben azonban karját törte, ezért ideig kényszerből csellózott. A hangszert úgy hangolta, ahogy a nagybőgőt szokták, csak egy oktávval magasabban.