Figlio di Helen Matilda Mason e John David McMeekan, perse la madre a soli quattro anni. Cresciuto nel Michigan, fu attivo sulle scene teatrali di Broadway fin dal 1938, poi si arruolò volontario come autista d'ambulanza durante la seconda guerra mondiale[3], per la British Army in Nord Africa, per poi arruolarsi nella United States Army quando gli USA entrarono in guerra. Raggiunse il primo grande successo nel 1947 con la commedia Finian's Rainbow, che gli valse il Theatre World Award e il premio Tony Award al miglior attore non protagonista in uno spettacolo[3].
Il debutto nel cinema risale al 1949 con il ruolo di coprotagonista di Joseph Cotten nel film Il ritratto di Jennie. Dello stesso anno è la partecipazione alla commedia La costola di Adamo di George Cukor, nella quale Wayne interpretò il brillante coprotagonista di Spencer Tracy, Katharine Hepburn e Judy Holliday. Tuttavia fu il teatro a continuare a dargli le maggiori soddisfazioni professionali, in particolare grazie al ruolo del marinaio Pulver in Mister Roberts, che l'attore interpretò a Broadway dal 1948 al 1951 al fianco di Henry Fonda, e alla parte di Sakini in La casa da tè alla luna d'agosto, ruolo che verrà rilevato da Marlon Brando nella versione cinematografica del 1956[3].
Impegnato sui palcoscenici di Broadway durante tutti gli anni sessanta, fino al musical The Happy Time (1968)[3], Wayne lavorò ancora sporadicamente per il cinema. Tra i film da lui interpretati, da ricordare il fantascientifico Andromeda, tratto da un racconto di Michael Crichton, e la commedia Prima pagina (1974) di Billy Wilder, accanto a Jack Lemmon e Walter Matthau.
Wayne è conosciuto dal pubblico televisivo per il ruolo del Cappellaio Matto nella serie Batman (1966-1967)[4], e soprattutto per il personaggio dell'ispettore Richard Queen, anziano e incorruttibile poliziotto newyorkese, nella serie televisiva Ellery Queen, che interpretò nella stagione 1975-1976 al fianco dell'attore Jim Hutton, e per il ruolo del dottor Amos Weatherby nella sitcomVisite a domicilio, in onda per 57 episodi dal 1979 al 1982[3].
È morto nel 1995, a 81 anni, per un cancro ai polmoni.[2]