In qualità di responsabile della sezione spagnola della Segreteria di Stato, ha accompagnato papa Paolo VI nel pellegrinaggio apostolico compiuto in Colombia dal 22 al 25 agosto 1968 in occasione del 39º Congresso Eucaristico Internazionale.
Il 16 luglio 1970papa Paolo VI lo ha nominato, quarantatreenne, assessore per gli affari generali della Segreteria di Stato; è succeduto al cinquantunenne Sotero Sanz Villalba, contestualmente promosso a capo della nunziatura apostolica in Cile e alla sede titolare di Mérida Augusta. È stato quindi un collaboratore diretto dell'allora sostituto Giovanni Benelli, futuro cardinale. In tutto questo periodo, nonostante il sommarsi di maggiori e gravosi impegni, ha svolto un intenso ministero pastorale, dedicandosi in modo particolare al mondo della sofferenza.
Il 29 maggio 1988, dopo la messa domenicale, papa Giovanni Paolo II ha annunciato la sua creazione a cardinale nel concistoro del 28 giugno seguente; sessantunenne, ha contestualmente cessato il proprio incarico di sostituto per gli affari generali in attesa di una nuova collocazione. Durante la cerimonia, svoltasi presso il Palazzo Apostolico, gli sono stati conferiti la berretta, l'anello e la diaconia del Santissimo Nome di Gesù, vacante dal 10 ottobre 1986, giorno della morte del cardinale italiano Michele Pellegrino, arcivescovo emerito di Torino. Ha preso possesso della sua diaconia durante una celebrazione successiva.
Il 21 gennaio 1992 papa Giovanni Paolo II lo ha trasferito, sessantaquattrenne, a capo della Congregazione per gli istituti di vita consacrata e le società di vita apostolica, il dicastero che si occupa dell'approvazione e della disciplina degli istituiti religiosi, di quelli secolari e delle società di vita apostolica; è succeduto al settantacinquenne cardinale belga Jean Jérôme Hamer, O.P., dimissionario per raggiunti limiti d'età.
Il 5 aprile 1993 papa Giovanni Paolo II lo ha nominato, appena sessantaseienne, Camerlengo di Santa Romana Chiesa, occupandosi di dirigere l'amministrazione finanziaria della Santa Sede e presiedere la sede vacante; è succeduto al cardinale italiano Sebastiano Baggio, deceduto settantanovenne il 21 marzo precedente.
Il 9 gennaio 1999, durante un concistoro ordinario pubblico per il voto su alcune cause di canonizzazione, dopo averne fatto richiesta ha optato per l'ordine dei cardinali presbiteri mantenendo la diaconia del Santissimo Nome di Gesù elevata a titolo presbiterale pro hac vice, avendo trascorso un decennio come cardinale diacono, ai sensi del can. 350 § 5-6 del Codice di diritto canonico; contestualmente ha cessato di essere cardinale protodiacono.
È stato tra i più stretti ed immediati collaboratori di Giovanni Paolo II nel suo ministero di pastore supremo della Chiesa universale.
L'11 febbraio 2004 papa Giovanni Paolo II ha accettato la sua rinuncia da capo della Congregazione per gli istituti di vita consacrata e le società di vita apostolica per raggiunti limiti d'età, ai sensi del can. 354 del Codice di diritto canonico, divenendone prefetto emerito all'età di settantasei anni[1]; gli è succeduto il sessantanovenne Franc Rodé, C.M., contestualmente trasferito dalla sede metropolitana di Lubiana.
Lo stemma del cardinale durante la sede vacante del 2005.