Fattore VIII

Il Fattore VIII (FVIII) è un fattore essenziale della coagulazione del sangue noto anche come fattore anti-emofiliaco (AHF). Negli esseri umani, il Fattore VIII è codificato dal gene F8 sul cromosoma X^[1]^[2].

Pattern di espressione ad RNA del gene F8

Difetti in questo gene concorrono nell'insorgenza dell'emofilia A, tale patologia ha trasmissione recessiva legata al cromosoma X, e si traduce in un disturbo della coagulazione^[3].

Il fattore VIII partecipa alla coagulazione del sangue; in particolare è un cofattore per il fattore nono attivato (IXa), il quale, in presenza di Ca²⁺ e fosfolipidi, forma un complesso che converte il fattore X in fattore decimo attivato (Xa). Il gene del fattore VIII può codificare per splicing alternativo due trascritti primari diversi. La variante di trascrizione 1 codifica per una glicoproteina di grandi dimensioni, che circola nel plasma associata mediante complessi non covalenti con il fattore di von Willebrand in un rapporto di circa 1:50^[4]. Questa proteina subisce eventi di scissione multipli. La variante di trascrizione 2 codifica per una piccola proteina putativa, isoforma b, che presenta un dominio di legame per i fosfolipidi VIIIc. Questo dominio di legame è essenziale per l'attività di coagulazione^[5].

Genetica

Il gene per il Fattore VIII si trova sul cromosoma X a Xq28 e presenta un'interessante struttura primaria, in quanto un altro gene è incorporato in uno dei suoi introni^[6].

Fisiologia

Il FVIII è una glicoproteina pro-cofattore. Viene rilasciato nel flusso sanguigno dalle reti vascolari degli endoteli: glomerulari e tubolari e dalle cellule sinusoidali del fegato, [6]. Nel sangue circolante, tale fattore è principalmente legato al fattore di von Willebrand in un complesso stabile. Dopo l'attivazione da parte della trombina (Fattore IIa), si dissocia dal complesso ed interagisce con il fattore IXa nella cascata della coagulazione. FVIII assume il ruolo di cofattore del fattore IXa nell'attivazione del fattore X, che a sua volta, con il suo cofattore fattore Va, attiva più trombina. La trombina scinde il fibrinogeno in fibrina la quale polimerizza a dare legami crociati (con il fattore XIII) in un coagulo di sangue^[7].

Note

^ Toole JJ, Knopf JL, Wozney JM, Sultzman LA, Buecker JL, Pittman DD, Kaufman RJ, Brown E, Shoemaker C, Orr EC, Molecular cloning of a cDNA encoding human antihaemophilic factor, in Nature, vol. 312, n. 5992, 1984, pp. 342–7, DOI:10.1038/312342a0, PMID 6438528.
^ Truett MA, Blacher R, Burke RL, Caput D, Chu C, Dina D, Hartog K, Kuo CH, Masiarz FR, Merryweather JP, Characterization of the polypeptide composition of human factor VIII:C and the nucleotide sequence and expression of the human kidney cDNA, in DNA, vol. 4, n. 5, ottobre 1985, pp. 333–49, DOI:10.1089/dna.1985.4.333, PMID 3935400.
^ Antonarakis SE, Molecular genetics of coagulation factor VIII gene and hemophilia A, in Thromb. Haemost., vol. 74, n. 1, luglio 1995, pp. 322–8, PMID 8578479.
^ A. V. Bendetowicz, J. A. Morris, R. J. Wise, G. E. Gilbert e R. J. Kaufman, Binding of factor VIII to von willebrand factor is enabled by cleavage of the von Willebrand factor propeptide and enhanced by formation of disulfide-linked multimers, in Blood, vol. 92, n. 2, 1998, pp. 529–538, PMID 9657753.
^ Entrez Gene: F8 coagulation factor VIII, procoagulant component (hemophilia A), su ncbi.nlm.nih.gov.
^ Levinson B, Kenwrick S, Lakich D, Hammonds G, Gitschier J, A transcribed gene in an intron of the human factor VIII gene, in Genomics, vol. 7, n. 1, 1990, pp. 1–11, DOI:10.1016/0888-7543(90)90512-S, PMID 2110545.
^ Kumar, Abbas, Fausto, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Pennsylvania, Elsevier, 2005, p. 655, ISBN 1-889325-04-X.

Bibliografia

Gitschier J, The molecular basis of hemophilia A, in Ann. N. Y. Acad. Sci., vol. 614, 1 Process in Va, 1991, pp. 89–96, DOI:10.1111/j.1749-6632.1991.tb43694.x, PMID 1902642.
White GC, Shoemaker CB, Factor VIII gene and hemophilia A, in Blood, vol. 73, n. 1, 1989, pp. 1–12, PMID 2491949.
Antonarakis SE, Kazazian HH, Tuddenham EG, Molecular etiology of factor VIII deficiency in hemophilia A, in Hum. Mutat., vol. 5, n. 1, 1995, pp. 1–22, DOI:10.1002/humu.1380050102, PMID 7728145.
Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K, The life cycle of coagulation factor VIII in view of its structure and function, in Blood, vol. 92, n. 11, 1999, pp. 3983–96, PMID 9834200.
Saenko EL, Ananyeva N, Kouiavskaia D, et al., Molecular defects in coagulation Factor VIII and their impact on Factor VIII function, in Vox Sang., vol. 83, n. 2, 2003, pp. 89–96, DOI:10.1046/j.1423-0410.2002.00183.x, PMID 12201837.
Lollar P, Molecular characterization of the immune response to factor VIII, in Vox Sang., 83, Suppl 1, 2003, pp. 403–8, PMID 12617176.
Fay PJ, Activation of factor VIII and mechanisms of cofactor action, in Blood Rev., vol. 18, n. 1, 2004, pp. 1–15, DOI:10.1016/S0268-960X(03)00025-0, PMID 14684146.
Lavigne-Lissalde G, Schved JF, Granier C, Villard S, Anti-factor VIII antibodies: a 2005 update, in Thromb. Haemost., vol. 94, n. 4, 2005, pp. 760–9, DOI:10.1160/TH05-02-0118, PMID 16270627.
Fang H, Wang L, Wang H, The protein structure and effect of factor VIII, in Thromb. Res., vol. 119, n. 1, 2007, pp. 1–13, DOI:10.1016/j.thromres.2005.12.015, PMID 16487577.