È stato il primo campione dei pesi leggeriWEC nel 2004 ed è stato l'ultimo campione di categoria Strikeforce ed il campione più dominante nella storia della promozione, essendo stato l'unico a vincere un titolo in due occasioni, la prima volta tra il 2006 ed il 2008 con una difesa del titolo e la seconda volta tra il 2009 ed il 2013 con ben quattro difese, che rappresenta anche il record di difese consecutive di una cintura Strikeforce.
Carriera nelle arti marziali miste
Melendez ha iniziato la sua carriera da professionista con l'organizzazione World Extreme Cagefighting, quando questa non era ancora proprietà della Zuffa; combatte in tale promozione dal 2002 al 2004 ed esce come campione imbattuto dei pesi leggeri.
Successivamente disputa tre incontri in Giappone per la Shooto e nel 2006 entra nella Strikeforce.
Ha l'opportunità di vincere il titolo già con il suo secondo incontro e non fallisce, sconfiggendo Clay Guida ai punti.
Chiude il 2006 con una parentesi di due incontri nel Pride, entrambi vinti.
Nel 2007 la vittoria su Tetsuji Kato lo portano ad un record di 13-0, ma al termine di quell'anno conosce la sua prima sconfitta nel torneo giapponeseYarennoka! contro Mitsuhiro Ishida.
L'anno successivo perde il titolo Strikeforce contro Josh Thomson ma nel giro di tre gare vincerà il titolo Interim, lo difenderà e lo unificherà vincendo il titolo dei Pesi Leggeri, divenendo campione indiscusso Strikeforce di categoria, il tutto alle spese di Rodrigo Damm e degli unici due lottatori che sono riusciti a sconfiggerlo in passato, ovvero Mitsuhiro Ishida e Josh Thomson.
Dopo aver difeso il titolo per tre volte era data per certa un'offerta da parte di Dana White per il passaggio del campione statunitense nell'UFC, con la probabilità che possa affrontare subito l'allora campione in carica dei pesi leggeri UFCFrankie Edgar; il fatto sarebbe stato un ulteriore déjà vu da quando Strikeforce è di proprietà della Zuffa, visti i passaggi di atleti come Dan Henderson, Alistair Overeem, i fratelli Nick e Nate Diaz, Jake Shields e altri da Strikeforce all'UFC.
L'affare però non si concretizzò e nel 2012 Melendez affrontò per la terza volta Josh Thomson per difendere il proprio titolo, vincendo un difficile incontro per pochi punti, incontro che non l'ha visto rendere al meglio e anzi soffrì molto lo striking dell'avversario, riuscendo a convincere due giudici su tre grazie a degli ottimi takedown.
Il 29 settembre 2012 avrebbe dovuto difendere il titolo contro Pat Healy, ma un infortunio capitatogli in allenamento causò l'annullamento dell'intero evento, e l'incontro venne posticipato a gennaio 2013; in novembre Melendez si infortunò nuovamente e l'ultima difesa del titolo Strikeforce saltò definitivamente, lasciando quindi Melendez come il campione finale della promozione avendo detenuto la cintura dal 2006 al 2008 con una difesa e dal 2009 al 2013 con quattro difese.
Ultimate Fighting Championship
Nel 2013 l'UFC completò l'accorpamento della Strikeforce al suo interno di fatto dismettendo quest'ultima, e di conseguenza Melendez venne aggiunto al roster dei pesi leggeri dell'UFC e inserito nei ranking ufficiali dell'organizzazione come il numero 1 tra i contendenti al titolo di categoria.
Esordì il 20 aprile 2013 direttamente con la gara per il titolo dei pesi leggeri UFC contro il campione in carica Ben Henderson: Melendez mancò di un soffio l'impresa che lo avrebbe portato ad essere il primo lottatore ad aver conquistato nella gabbia sia un titolo Strikeforce che un titolo UFC, in quanto l'incontro fu molto equilibrato e due giudici su tre decisero di premiare il campione Henderson con i punteggi di 48-47, 48-47 e 47-48.
In ottobre ottenne la prima vittoria in UFC sconfiggendo ai punti l'ex contendente al titolo Diego Sanchez in uno spettacolare incontro che venne premiato con il riconoscimento Fight of the Night.
Nel febbraio 2014 sembrava ormai ufficiale la sfida tra Melendez e la stella russaKhabib Nurmagomedov, ma in gennaio l'UFC annullò il match.
Quell'anno l'UFC ed il suo presidente Dana White trovarono ostacoli nel rinnovare il contratto all'atleta californiano, il quale iniziò a trattare con le promozioni rivali Bellator MMA e World Series of Fighting, ma alla fine la promozione di proprietà della Zuffa riuscì a trattenerlo offrendogli la possibilità di fare da allenatore nella 20-esima stagione del reality show The Ultimate Fighter opposto al campione dei pesi leggeriAnthony Pettis, possibilità che avrebbe poi portato Melendez ad una nuova sfida per il titolo.
In dicembre sfidò quindi il campione Anthony Pettis in un match che iniziò bene per Melendez grazie alla sua aggressiva lotta, ma durante il secondo round commise un errore proprio in una fase di grappling e finì sottomesso per mezzo di una ghigliottina.
A maggio del 2015 subì un'altra sconfitta per decisione non unanime contro Eddie Alvarez. Nel primo round portò a segno svariati colpi in piedi che causarono un taglio vicino all'occhio sinistro di Alvarez e la rottura del naso. Nel secondo e terzo round venne sopraffatto dai takedown dell'avversario e dal successivo controllo a terra che lo portarono alla sconfitta.
A luglio avrebbe dovuto affrontare Al Iaquinta, sostituendo l'infortunato Bobby Green. Tuttavia, il 6 luglio, venne annunciato che Melendez risultò positivo ai test anti-doping effettuati per l'evento UFC 188, dove assunse metaboliti di testosterone di origine esogena. A seguito di ciò venne sospeso per un anno.
Tornò a competere nell'ottagono il 23 luglio del 2016, dove affrontò il brasiliano Edson Barboza. Melendez si trovò in netta difficoltà fin da subito, infatti venne colpito più volte alla gamba sinistra da potenti calci bassi; alla fine venne sconfitto per decisione unanime. Con questa sconfitta raggiunse una striscia negativa di 3 incontri persi.
