Simmons non scese in campo nella sua prima stagione a Clemson nel 2016. Come safety nel 2017 disputò 14 partite con 49 tackle e un sack.[1] Nel 2018 fu spostato nel ruolo di linebacker.[2] In 15 partite fece registrare 97 tackle, 1,5 sack e un intercetto.[3][4] Nel 2019 decise di fare ritorno a Clemson invece di dichiararsi eleggibile per il Draft NFL 2019.[5] A fine stagione fu premiato con il Butkus Award come miglior linebacker della nazione.[6] Dopo la laurea annunciò che si sarebbe dichiarato eleggibile per il Draft NFL 2020 rinunciando all'ultimo anno nel college football.[7][8] Durante i suoi anni a Clemson, Simmons si mise in mostra per la sua versatilità, scendendo in campo come linebacker, defensive end, cornerback e safety.[9][10]
Simmons fu scelto nel corso del primo giro (8º assoluto) del Draft NFL 2020 dagli Arizona Cardinals.[11] Debuttò come professionista nella gara del primo turno contro i San Francisco 49ers mettendo a segno 3 tackle. A fine stagione fu inserito nella formazione ideale dei rookie dalla Pro Football Writers Association dopo avere fatto registrare 54 placcaggi, 2 sack, un intercetto e un fumble forzato.[12]
Nella sua seconda stagione Simmons disputò tutte le 17 partite come titolare, con 105 placcaggi, un intercetto e 4 fumble forzati. L'anno successivo ebbe un nuovo primato personale di 4 sack.
New York Giants
Il 24 agosto 2023 Simmons fu scambiato con i New York Giants per una scelta del settimo giro del Draft 2024. Nell'undicesimo mise a segno un intercetto su Sam Howell dei Washington Commanders, ritornando il pallone per 54 yard in touchdown.[13]
