Fu allievo del padre Lodovico Leoni. Dipinse pale d'altare per chiese di Roma come l'Annunciazione per Sant'Eustachio, una Vergine e il bambino con San Giacinto per la Basilica di Santa Maria sopra Minerva, e I Santi Carlo, Francesco e Nicola per Sant'Urbano.
Divenne un membro, e più tardi presidente, dell'Accademia di San Luca; in occasione del suo ingresso tra i "Cavalieri dell'Ordine di Cristo", donò alla chiesa dell'Accademia il Martirio di Santa Martina. Morì a Roma.
Oltre che come pittore, Ottavio Leoni fu attivo anche come incisore, e a lui dobbiamo una collezione di ritratti di pittori a incisione la cui parte più cospicua è conservata presso (l'Accademia Colombaria) la Biblioteca Marucelliana (in via Cavour) di Firenze che conta circa 100 tra incisioni e disegni: tra questi ultimi è celebre quello, eseguito a gessi colorati, che raffigura Michelangelo Merisi da Caravaggio, l'unico ritratto del grande pittore firmato da un altro artista [1].
Maria Farquhar, Biographical catalogue of the principal Italian painters, a cura di Ralph Nicholson Wornum, Woodfall & Kinder, Angel Court, Skinner Street, London; Digitalizzato da Googlebooks da una copia della Oxford University il 27 giugno, 2006, 1855, pagina 83.
