È soprannominato El Puntero per le sue grandi doti fisiche, in particolare nel colpo di testa,[2] ma è anche dotato di buona tecnica individuale.
Carriera
Club
Olimpia
Roque Santa Cruz fa il suo debutto nel Club Olimpia di Asunción nel 1997, a 16 anni, dopo aver frequentato la scuola calcio locale.
Bayern Monaco
L'anno successivo partecipa ai Mondiali Under-20, per poi venir acquistato dal Bayern Monaco nel 1999 per 7 milioni di dollari.[3] Nella sua prima stagione in Bundesliga segna 5 gol in 11 incontri.
Il primo serio infortunio è della stagione 2002-2003, quando può giocare solo 8 partite da titolare. Un nuovo infortunio nella stagione 2004-2005 lo costringe a disputare solo 4 partite. Il suo ritorno è bloccato nella stagione successiva, a metà campionato, dai persistenti problemi al ginocchio.
Blackburn
Nel 2007 è stato ceduto a titolo definitivo al Blackburn Rovers, dove ha ritrovato la continuità di impiego e ha ricominciato a segnare con frequenza. Segna la sua prima tripletta nel Blackburn nel match perso 5-3 contro il Wigan il 15 dicembre 2007,[4] diventando così il primo giocatore da oltre dieci anni nel calcio inglese a segnare una tripletta per la squadra perdente, dalla tripletta di Dwight Yorke il 30 settembre 1996 nel match perso dall'Aston Villa contro il Newcastle United per 4-3.[5] Ha concluso la sua prima stagione in Premier League segnando 19 gol con il Blackburn.
Manchester City
Il 22 giugno 2009 viene acquistato dal Manchester City per 18 milioni di sterline[6]; con la formazione celeste non riesce ad imporsi, complice un'integrità fisica precaria che lo tiene spesso lontano dal campo.[7]
Prestiti a Blackburn e Real Betis
Il 14 gennaio 2011, dopo numerosi voci che lo accostavano alla Lazio[8], passa in prestito al Blackburn Rovers, un ritorno nella squadra dove per due stagioni aveva già militato.[9] Alla fine della stagione, dopo 9 presenze e nessun gol, i Rovers decidono di non riscattarlo ed il giocatore fa quindi ritorno al Manchester City.
Il 28 agosto 2011 viene ceduto in prestito per un anno agli spagnoli del Real Betis.[10]
Il 22 settembre 2011 sigla la sua prima doppietta contro il Real Zaragoza.[11] Al termine della stagione il Betis decide di non riscattarlo ed il giocatore fa quindi ritorno al Manchester City.
Malaga
Alla vigilia della stagione 2012-2013 Santa Cruz viene nuovamente ceduto in prestito dal Manchester City ad una squadra della Liga spagnola: questa volta si tratta del Malaga.[12]
Passato al Malaga titolo definitivo l'11 luglio 2013, firma un triennale con il club andaluso, ma vi resta per altri diciassette mesi prima di una nuova cessione. Nel 2013-2014 segna 6 gol nella stagione conclusa con la salvezza nella Liga. Nel dicembre 2014 passa per 2 milioni di euro al Cruz Azul. Debutta con il nuovo club nella partita vinta per 0-1 sul campo del Pachuca il 10 gennaio 2015, subentrando a 8 minuti dalla fine a Ismael Valadéz. Nell'agosto 2015 ritorna al Malaga, dove rimane una stagione.
Ritorno in Paraguay: Olimpia e Libertad
Tornato in patria, nel giugno 2016 si accorda con l'Olimpia, dove fa ritorno dopo diciassette anni. Il 23 giugno 2016 torna a vestire la maglia dell'Olimpia entrando nel secondo tempo di una sfida contro il Boca Juniors. Dopo 5 anni nell'Olimpia, il 28 dicembre 2021, viene ufficializzato il passaggio al Club Libertad
Il Mondiale tedesco vede Santa Cruz giocare le 3 partite disputate dalla sua Nazionale, senza andare in rete, dopo che un infortunio ai legamenti subito nell'ottobre 2005 aveva messo a rischio la sua convocazione.[13][14]
Ai Mondiali di Sud Africa 2010 fa il suo esordio nella prima partita del girone contro l'Italia, entrando al 67', e scende in campo in tutte le gare disputate dalla selección fino ai quarti di finale (raggiunti per la prima volta nella storia della Nazionale Albiroja), anche se non sempre è schierato nell'undici titolare.
Viene convocato per la Copa América 2011, nella quale esordisce contro l'Ecuador nel pareggio 0-0. Segna nella partita successiva il goal dell'1-1 contro il Brasile (terminata 2-2), che lo consacra con 25 goal il miglior marcatore nella storia del Paraguay.[15]