U0126

U0126は、MAPK/ERKキナーゼの一種であるMEK1およびMEK2（英語版）の高選択的阻害剤である[1]。U0126は、二重特異性キナ…

U0126
U0126
識別子
PubChem
CID
ChEMBL
CompTox
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(EPA)
化学的および物理的データ
化学式 C18H16N6S2
分子量380.49 g/mol g·mol−1
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U0126は、MAPK/ERKキナーゼの一種であるMEK1およびMEK2（英語版）の高選択的阻害剤である[1]。U0126は、二重特異性キナーゼであるMEK1をIC50 72 nMで、MEK2を58 nMで非競合的に阻害することによりAP-1転写活性を機能的に拮抗することが明らかにされている[2]。

U0126は細胞外シグナル調節キナーゼ (ERK) 経路および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質 (mTOR)-p70(S6K) 経路を同時に妨害することによってKi-rasが形質転換されたラットの線維芽細胞の足場非依存性の増殖を阻害する。ヒトの8種の乳癌細胞株の増殖に対する試験で、U0126は構成的にERKが活性化されているMDA-M231およびHBC4細胞の足場非依存性の増殖を選択的に抑制することが示されている[3]。多くの正常細胞において細胞外基質との接触が失われるとアポトーシスが引き起こされる（アノイキス anoikis）。U0126はMDA-MB231およびHBC4をアノイキスに対して感受性にする。すなわち、U0126を処理すると、細胞は足場を奪われた細胞はアポトーシスへと進む。

U0126はまた、プロテインキナーゼC (PKC)、Raf、ERK、JNK、MEKK、MKK-3、MKK-4/SEK、MKK-6、Cdk2、Cdk4の弱い阻害剤でもある。

また、わずかな記憶喪失を引き起こすことも知られており、心的外傷後ストレス障害 (PTSD) の治療にこの化合物が使用できるとするある程度の証拠があるように見える[4]。

脚注

  1. ^ Favata, M., et al. (1998). “Identification of a novel inhibitor of mitogen-activated protein kinase”. J. Biol. Chem. 273: 18623-18632. doi:10.1074/jbc.273.29.18623. 
  2. ^ Duncia, J. V., et al.. “MEK inhibitors: The chemistry and biological activity of U0126, its analogs, and cyclization products”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 2839-2844. doi:10.1016/S0960-894X(98)00522-8. PMID 9873633. 
  3. ^ Fukazawa, H.; Noguchi, K.; Murakami, Y.; Uehara, Y. (2002). “Mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase kinase (MEK) inhibitors restore anoikis sensitivity in human breast cancer cell lines with a constitutively activated extracellular-regulated kinase (ERK) pathway”. Mol. Cancer Ther. 1: 303-309. http://mct.aacrjournals.org/content/1/5/303.abstract. 
  4. ^ Smith, Kerri (2007年3月11日). “Wipe out a single memory”. Nature News. doi:10.1038/news070305-17. 2012年6月20日閲覧。

参考文献

  • DeSilva DR, Jones EA, Favata MF, Jaffee BD, Magolda RL, Trzaskos JM, Scherle PA (1998). “Inhibition of mitogen-activated protein kinase blocks T cell proliferation but does not induce or prevent anergy”. J. Immunol. 160: 4175-4181. PMID 9574517. 
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