Th3-cellen of T-helper 3 cellen zijn een subgroep van T-cellen met immunoregulerende en immunosuppressieve functies, die kunnen worden geïnduceerd door toediening van een vreemd oraal antigeen.^[1] Th3-cellen werken voornamelijk via de secretie van de anti-inflammatoire cytokine transforming growth factor β (TGF-β) en interleukine-10 (IL-10). Th3-cellen zijn zowel bij muizen als bij mensen beschreven als CD4⁺FOXP3^- regulatoire T-cellen.^[2] Th3-cellen werden voor het eerst beschreven in onderzoek naar orale tolerantie in het experimentele auto-immuunencefalitis (EAE) muismodel en later beschreven als CD4⁺CD25^-FOXP3^-LAP⁺ cellen, die in de darm kunnen worden geïnduceerd door oraal antigeen via T-celreceptor signalering.^[3]

De functie van T-helpercellen is over het algemeen het mediëren van de immuunrespons door cytokinen af te scheiden en met B-cellen te interageren om hun activiteit te versterken of te remmen. Dit is met name belangrijk in de darmen, omdat daar de grootste hoeveelheid vreemd materiaal, namelijk voedsel, aanwezig is. Th3-cellen spelen een rol in de mucosale immuniteit en beschermen de slijmvliesoppervlakken in de darmen tegen niet-pathogene, lichaamsvreemde antigenen. Ze bemiddelen deze niet-inflammatoire omgeving door TGF-β en IL-10 af te scheiden. TGF-β bevordert de class switching naar lage concentraties IgA, wat niet-inflammatoir is. IgA activeert normaal gesproken het complementsysteem niet en is niet betrokken bij fagocytose. Th3-cellen remmen Th1- en Th2-cellen.

Th3-cellen hebben andere cytokine behoeften voor hun groei dan CD25⁺CD4⁺ regulatoire T-cellen. De overleving van CD25⁺CD4⁺ regulatoire T-cellen is afhankelijk van interleukine 2 (IL-2),^[4] terwijl de in- vitrodifferentiatie van Th3-cellen wordt bevorderd door TGF-β, IL-4 en IL-10.

Onderzoek suggereert dat Th3-cellen een andere afstammingslijn vormen dan van nature voorkomende CD25⁺CD4⁺ regulatoire T-cellen, maar het is nog steeds onduidelijk of Th3-cellen hetzelfde zijn als geïnduceerde regulatoire T-cellen vanwege het ontbreken van een specifieke marker voor Th3-cellen. Eerder is aangetoond dat TGF-β wordt geproduceerd door dendritische cellen in de darm,^[5][6] die worden beschouwd als de bron van cytokines voor de inductie van Th3-cellen in de darm. Bovendien, aangezien de productie van TGF-β werd geïnduceerd door cytotoxisch T-celantigeen 4 (CTLA-4), dat constitutief tot expressie komt op van nature ontstane regulatoire T-cellen,^[7] is het mogelijk dat de TGF-β-productie door regulatoire T-cellen via CTLA-4-gemedieerde signalering de differentiatie van zowel geïnduceerde regulatoire T-cellen als Th3-cellen kan stimuleren.

Th3-cellen worden gekarakteriseerd als CD4⁺CD25^-CD69⁺FOXP3^-LAP⁺ cellen. In tegenstelling tot de goed gekarakteriseerde regulatoire T-cellen, brengen Th3-cellen de transcriptiefactor FOXP3 niet tot expressie. Er is een gebrek aan een specifieke transcriptiefactor voor een volledige en betrouwbare herkenning van de Th3-celpopulatie.^[2]

De type II-lectinereceptor CD69 wordt kort na activering op het celoppervlak gepresenteerd. De aanwezigheid van CD69 is niet specifiek voor Th3-cellen, aangezien deze ook tot expressie komt op andere lymfocyten, met name subtypen die in weefsels aanwezig zijn.^[8] Het latentie-geassocieerde peptide (LAP) bindt niet-covalent aan TGF-β en kan door veel cellen van het immuunsysteem tot expressie worden gebracht.^[9]

In tumoren kunnen Th3-cellen het LAG3 tot expressie brengen. Th3-cellen produceren grote hoeveelheden TGF-β en in mindere mate ook het anti-inflammatoire cytokine interleukine 10 (IL-10). Bij darmkanker werden Th3-cellen beschreven als 50 keer krachtigere immuunonderdrukkers dan de klassieke regulerende FOXP3⁺ T-cellen en hun functies werden voornamelijk gemedieerd door de secretie van onderdrukkende cytokinen.^[10]

LAG3 fungeert als een negatieve regulator van T-celactivering en -functie en kan ook tot expressie komen op NK-cellen en andere T-cellen dan Th3. Vanwege de structurele gelijkenis met CD4 kan LAG3 zich binden aan MHC-II-moleculen.^[11]

Th3-cellen kunnen worden geactiveerd door T-celreceptor-stimulatie na herkenning van een antigeen of geïnduceerd uit T-helpercellen door TGF-β in aanwezigheid van de cytokinen IL-10 en IL-4.^[12]

Th3-cellen spelen een rol in de regulatie van de immuunrespons via mechanismen die onafhankelijk zijn van cel-tot-celcontact. De secretie van het ontstekingsremmende cytokine TGF-β door Th3-cellen helpt de homeostase in de darm te handhaven en overmatige ontstekings- en auto-immuunreacties in het lichaam te onderdrukken. TGF-β is een cruciaal cytokine voor het in stand houden van de van nature voorkomende regulatoire T-cellen, die de Th1- en Th2-immuunfuncties onderdrukken.^[3] Th3-cellen kunnen ook rechtstreeks Th1- en Th2-cellen onderdrukken door de secretie van TGF-β en B-cellen helpen bij de secretie van IgA.^[1]