Kỳ var utdannet som militærflyver og hadde liten politisk erfaring eller ambisjoner. Men han støttet Dương Văn Minhs kupp og ble da sjef for flyvåpenet med grad av air marshal. Han støttet først Nguyễn Khánh, men deltok i avsettelsen av ham i 1965 og ble statsminister av en militær junta etter at den sivile presidenten, Phan Khac Suu, og statsminister Phan Huy Quat hadde trukket seg.
Sør-Vietnam fikk da en sterk statsminister i Kỳ og en mer seremoniell president ved general Nguyễn Văn Thiệu. Kỳ vise seg som en sterk leder og klarte å samle de militære lederne, og slik brakte en slutt på rekken av statskupp som hadde vært etter det CIA-støttede drapet på president Ngô Đình Diệm.
Kỳ ønsket å bekjempe den utbredte korrupsjonen som gjennomsyret samfunnet, særlig i forvaltningen og i det militære, men med lite hell. Han drev også en aktiv utenrikspolitikk for å øke den internasjonale støtten til Sør-Vietnam som en selvstendig stat.
Da det skulle gjennomføres frie presidentvalg i 1967, hadde han tenkt å stille som det militæres samlede kandidat, men ombestemte seg på tampen til å støtte Van Thieu, noe han senere kalte «sitt livs største feil». Thieu nominerte da Ky som sin visepresidentkandidat, og de ble valgt med 38% av stemmene.
Det var hele tiden rivaliseringer og intern maktkamp mellom Van Thieu og Kỳ, og det endte med at Kỳ trakk seg i 1971. Han vurderte å stille som motkandidat til Van Thieu da han gikk for gjenvalg dette året, men trakk seg ut da han regnet med valgfusk. Van Thieu ble da gjenvalgt uten motkandidat, men denne prosessen hadde lite internasjonal tillit og blant andre den amerikanske utenriksminister Henry Kissinger mistet tilliten til styret etter dette.
Kỳ trakk seg tilbake til landsbygda, og kom ikke tilbake på den nasjonale scenen før under sammenbruddet i Vietnamkrigen i 1975, da det ble gjort forsøk på å få ham tilbake for å redde restene, men det lykkes ikke.
Han flyktet til California i USA etter sammenbruddet og livnærte seg der som grønnsakshandler. Han fikk internasjonal oppmerksomhet i 2004 da han som den første av de sørvietnamesiske lederne besøkte Vietnam etter krigen. Han gjentok besøket i 2005, denne gangen med sin kone, og de deltok ved en forrmell mottakelse invitert av de vietnamesiske lederne. Han erklærte da at han har til hensikt å flytte hjem til Vietnam, og vil arbeide for å få flere internasjonale investeringer til landet.
Kỳ var kjent som en elegant og fargerik personlighet i sine unge år, og litt av en «kvinnenes venn», alltid elegant kledd, gjerne med et lilla halstørkle til uniformen og helst med en sigarett i hånden. Av den grunn kan han nok ha blitt undervurdert som en ryggesløs playboy i enkelte utenlandske miljøer.
Han var gift tre ganger og har seks barn. Hans ene datter Nguyen Cao Ky Duyen er en kjent TV-personlighet i USA, vanligvis i musikkprogrammer rettet mot den amerikanske vietnamesiske befolkningen.
