Zgodnie z wolą cesarzowej Anny Iwanowny z 1731 roku Iwan wstąpił na tron Rosji w 1740 roku i otrzymał imię tronowe Iwana VI. Jako władca-niemowlę nie miał żadnego wpływu na władzę w państwie, którą sprawowali w jego imieniu regenci, najpierw książę Ernest Jan Biron, a po jego aresztowaniu księżna Anna Leopoldowna.
Kilkunastomiesięczne rządy Iwana Antonowicza zakończyły się faktycznie 14 listopada?/25 listopada1741 roku, gdy spiskowcy wykonujący rozkazy księżnej Elżbiety Piotrowny zdobyli Pałac Zimowy i aresztowali rodzinę cesarską.
Wygnanie
Po zamachu stanu z 1741 roku Iwan Antonowicz stał się najważniejszym więźniem w Cesarstwie Rosyjskim. Początkowo traktowano go jako przyszłego następcę tronu, jednak izolowano od spraw publicznych. Mieszkał wraz z rodzicami w Rydze, w Oranienburgu i w majątku Chołmogory.
Z upływem jednak lat w otoczeniu cesarzowej Elżbiety Piotrownej wzrastała obawa, że cesarz powróci na tron, gdyż według Najwyższego Manifestu ogłoszonego w 1731 roku to jemu, po ukończeniu 17. roku życia, przypadał bezwzględnie tytuł imperatora. Aby do tego nie dopuścić, cesarzowa Elżbieta nakazała uwięzić Iwana w jednej z najlepiej strzeżonych rosyjskich twierdz.
Pobyt w Szlisselburgu
W 1756 roku 16-letni Iwan VI został uwięziony w twierdzy w Szlisselburgu, gdzie prawie całkowicie odizolowano go od świata zewnętrznego. W wyniku złego traktowania, izolacji i obawy o życie Iwan w krótkim czasie popadł w chorobę psychiczną. Mieszkał samotnie w celi, do której dostępu pilnowało przez całą dobę ośmiu żołnierzy z rozkazem stawiania zbrojnego oporu każdej próbie uwolnienia więźnia występującego pod imieniem Grigorij.
W 1762 roku za sprawą cesarza Piotra III los Iwana Antonowicza nieco się poprawił. Został przeniesiony do nowo wybudowanego pawilonu więziennego. Nie trwało to jednak długo, gdyż w tym samym roku Katarzyna II zaostrzyła środki bezpieczeństwa wobec pierwszego więźnia stanu i nakazała, aby w przypadku jakiejkolwiek próby uwolnienia Iwana żołnierze go zgładzili.
Śmierć byłego cesarza
Iwan Antonowicz zginął z rąk strażników więziennych w nocy z 15/16 lipca 1764 roku, w chwili gdy próbowała go uwolnić z twierdzy szlisselburskiej grupa spiskowców pod dowództwem porucznika Wasyla Mirowicza. Został pochowany w nieoznaczonym grobie na terenie twierdzy.