W MMŚ Randy zadebiutował w 1979 roku, w pośredniej kategorii 250 cm³. Reprezentując ekipę Zago-Yamaha, wystartował w dziewięciu wyścigach, po raz pierwszy w inauguracyjnej sezon rundzie o GP Wenezueli. Mamola we wszystkich eliminacjach znalazł się w czołowej dziesiątce, trzykrotnie przy tym stając na średnim stopniu podium. Zdobyte punkty sklasyfikowały go na 4. pozycji.
500 cm³
Po raz pierwszy w najwyższej kategorii 500 cm³ Mamola pojawił się w 1979 roku, podczas GP Holandii. W ekipie Zago-Suzuki wystartował łącznie w pięciu rundach, spośród których dwukrotnie uplasował się na drugiej pozycji. W klasyfikacji generalnej znalazł się na 8. miejscu.
Sezon 1980 był pierwszym dla Randy'ego w pełnym wymiarze. Podpisał wówczas kontrakt z zespołem Heron-Suzuki. Mamola już w pierwszym podejściu walczył o tytuł mistrzowski ze swoim rodakiem Kenny Robertsem. Ostatecznie musiał jednak uznać Kalifornijczyka, zostając wicemistrzem świata. W trakcie zmagań Amerykanin czterokrotnie plasował się w czołowej trójce, z czego dwukrotnie na najwyższym stopniu, podczas GP Belgii oraz Wielkiej Brytanii. Dwa razy startował również z pole position - na belgijskim obiekcie Spa-Francorchamps oraz Hockenheimringu.
W kolejnym roku startów Randy ponownie brał udział w walce o mistrzostwo. Tym razem jego największym rywalem okazał się Włoch Marco Lucchinelli. Sezon rozpoczął bardzo dobrze, od zwycięstwa w GP Australii. Dzięki temu został pierwszym liderem mistrzostw. W dalszej fazie mistrzostw lepszy okazał się jednak Lucchinelli i to on sięgnął po koronę. Mamola po raz drugi zmagania zakończył na drugim miejscu. Randy siedmiokrotnie zameldował się na podium, a drugi triumf odniósł na torze w Jugosławii.
W sezonie 1982 Amerykanin przeniósł się do ekipy HB-Suzuki. Rezultaty Amerykanina odbiegały jednak od oczekiwanych. W wyniku urazu nie wziął udziału w trzech rundach z rzędu. Dzięki świetnej postawie w ostatnich dwóch wyścigach (drugie miejsce i zwycięstwo odpowiednio w GP San Marino oraz Niemiec) w klasyfikacji generalnej uplasował się na 6. lokacie.
W drugim roku współpracy z zespołem, wyniki Mamoli wyraźnie się poprawiły. W trakcie sezonu Randy pięciokrotnie znalazł się w czołowej trójce. Nie udało mu się jednak wygrać wyścigu, głównie ze względu na dominację rodaków Freddie Spencera oraz Eddie Lawsona. Ostatecznie rywalizację ukończył na 3. pozycji.
W 1984 roku Mamola po raz trzeci w karierze liczył się w walce o tytuł mistrzowski, pomimo absencji w dwóch pierwszych eliminacjach sezonu. W ciągu dziesięciu wyścigów aż dziewięciokrotnie stawał na podium, odnosząc przy tym trzy zwycięstwa. Na koniec sezonu został wicemistrzem globu, za Lawsonem.
Sezon 1985 był wyraźnie słabszy w wykonaniu Mamoli. W pierwszej trójce znalazł się trzykrotnie, a podczas GP Holandii po raz dziewiąty stanął na najwyższym stopniu. Uzyskane punkty usytuowały go na 6. miejscu.
W roku 1986 Amerykanin podpisał kontrakt ze stajnią Lucky Strike-Yamaha, której szefem był jego były rywal Kenny Roberts. Mamola powrócił do rywalizacji o tytuł, jednak ostatecznie przegrał ją z Lawsonem oraz Wayne'em Gardnerem. Kalifornijczyk znalazł się na podium w siedmiu wyścigach, a na belgijskim torze Spa odnotował jedynie zwycięstwo w sezonie.
Rok 1987 był najlepszym sezonem w karierze Mamoli. Pomimo tego po raz czwarty musiał uznać wyższość rywala, tym razem Gardnera. Randy aż dwunastokrotnie plasował się w pierwszej trójce, z czego trzykrotnie na pierwszym miejscu. Ostatnie zwycięstwo w karierze odniósł na torze w San Marino (tam również ustanowił ostatnie najszybsze okrążenie wyścigu), natomiast pole position w Portugalii.
W sezonie 1988 Amerykanin opuścił czołową stajnię i rozpoczął współpracę z mniej konkurencyjną ekipą Cagiva. Jego osiągi uległy więc wyraźnemu pogorszeniu. Wystąpiwszy w dwunastu wyścigach, w sześciu dojechał do mety, zajmując najniższy stopień podium podczas GP Belgii. Rywalizację ukończył na 12. pozycji.
Sezon 1989 był jeszcze słabszy w wykonaniu Mamoli. W ciągu trzynastu eliminacji, sześciokrotnie sięgał po punkty, będąc tylko w jednym wyścigu w czołowej dziesiątce. W GP Jugosławii uplasował się wtedy na siódmym miejscu. Zdobyte punkty sklasyfikowały go na 18. lokacie.
W ostatnim roku współpracy z tą ekipą Randy w ciągu czternastu rund siedmiokrotnie znalazł się w czołowej piętnastce. Najwyższą pozycją okazała się lokata, uzyskana podczas GP Wielkiej Brytanii. W klasyfikacji generalnej zajął 14. miejsce.
Po sezonie przerwy, Amerykanin powrócił do serii, nawiązując współpracę z zespołem Budweiser-Yamaha. We wszystkich wyścigach, w których dojechał do mety, uplasował się w czołowej dziesiątce. Podczas GP Węgier po raz ostatni w karierze stanął na podium, zajmując trzecią lokatę. Zmagania zakończył na 10. pozycji. Po tym roku Randy ostatecznie zakończył karierę sportową.
Randy Mamola był bardzo lubianym zawodnikiem i to nie tylko ze względu na swą charyzmatyczność i wspaniałą jazdę. Amerykanin angażował się również w cele charytatywne. W 1986 roku zbierał fundusze na organizację "Save the Children". Był jednym założycieli organizacji "Riders for Health", która zapewniała szkolenie oraz motocykle medyczne dla narodu afrykańskiego. Brał udział również w wielu festiwalach charytatywnych, również w Afryce. W 2000 roku został wprowadzony do "AMA Motorcycle Hall of Fame".