Share to: share facebook share twitter share wa share telegram print page

Simwastatyna

Simwastatyna
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C25H38O5

Masa molowa

418,57 g/mol

Wygląd

biały lub prawie biały, krystaliczny proszek[2]

Identyfikacja
Numer CAS

79902-63-9

PubChem

54454

DrugBank

DB00641

Podobne związki
Podobne związki

lowastatyna, mewastatyna

Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC

C10AA01, C10BA02, C10BX01, C10BX04

Multimedia w Wikimedia Commons

Simwastatyna, symwastatyna (łac. simvastatinum) – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny, pochodna naturalnej lowastatyny, prolek mający w swojej cząsteczce strukturę pierścienia laktonowego, który ulega hydrolizie do wspólnej z innymi statynami w formie aktywnej grupy farmakoforowej – łańcucha β-hydroksykwasu karboksylowego.

Stosowana jest jako lek zmniejszający stężenie lipidów, ma także dodatkowe działanie plejotropowe na układ krążenia poprzez wpływ na czynność śródbłonka, stabilizację blaszek miażdżycowych, hamowanie układu krzepnięcia, stymulację układu fibrynolizy, hamowanie reakcji zapalnych oraz działanie immunomodulacyjne.

Działa przez hamowanie enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA).

Znajduje zastosowanie w leczeniu hiperlipidemii, zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym. Zmniejsza liczbę incydentów wieńcowych, zgonów spowodowanych chorobą wieńcową, udarów mózgu i zabiegów rewaskularyzacyjnych. Jest dobrze tolerowana, a jej najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest rabdomioliza.

Występowanie

Półsyntetyczna simwastatyna, zaliczana do statyn naturalnych, oryginalnie była syntetyzowana w wielostopniowym procesie syntezy chemicznej z lowastatyny, lecz może być produkowana przez szczep Escherichia coli z nadekspresją acylotransferazy lovD w obecności tioestru zdolnego do przenikania przez błonę komórkową[10][11].

Historia

 Zobacz więcej w artykule Statyny, w sekcji Historia.
Historia statyn[12][13][14]

W 1959 w Instytucie Molekularnej Biologii Komórki i Genetyki Maxa Plancka odkryto enzym reduktazę HMG-CoA pełniący kluczową rolę w szlaku metabolicznym syntezy cholesterolu[15]. W latach 60. XX wieku ustalono, iż wątroba nawet przy diecie bezcholesterolowej jest w stanie zwiększyć swoją zdolność do syntezy cholesterolu w stopniu wystarczającym na pokrycie potrzeb całego organizmu[16]. W 1973 roku[16] zespół Akira Endō po przebadaniu ponad 6 tys. szczepów bakteryjnych wykazał, że substancja ML-236B (mewastatyna) wydzielana przez Penicillium citrinum ma właściwości obniżania poziomu cholesterolu oraz lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) w surowicy zwierząt laboratoryjnych i ludzi, jednakże badania na zwierzętach wykazały jej potencjalną toksyczność. W 1978 zespół Alfreda Albertsa wyizolował z produktów fermentacji Aspergillus terreus nowy związek o zbliżonej budowie, lowastatynę. Podczas badań nad lowastatyną równolegle prowadzono badania nad jej syntetyczną pochodną MK-733, którą pod nazwą simwastatyna opatentowała firma Merck & Co. Simwastatyna została dopuszczona w 1991 przez FDA do stosowania klinicznego[17].

Badania kliniczne

Największe badania kliniczne z zastosowaniem simwastatyny[18]:

Akronim
badania 		Nazwa
badania 		Czas
obserwacji 		Wskazania Miejsce
publikacji 		Liczba
przebadanych
pacjentów 		Wyniki badania
4S Scandinavian
Simvastatin
Survival Study 		5 lat
  • udokumentowana choroba wieńcowa
  • podwyższone stężenie cholesterolu
 Lancet[19] 4444
  • 30% redukcja śmiertelności ogólnej
  • 42% redukcja ryzyka zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego
CIS The multicenter
Coronary
Intervention Study 		2 lata
  • mężczyźni 30-55
  • udokumentowana choroba wielonaczyniowa tętnic wieńcowych
  • podwyższone stężenie cholesterolu
 European Heart Journal[20] 254
  • wolniejsza progresja zmian wieńcowych (34,6% versus 53,5%)
  • nie wykazano redukcji liczby istotnych incydentów sercowych
ASAP The effects of
Atorvastatin versus Simvastatin
on Atherosclerosis Study 		2 lata Lancet[21] 325
  • istotnie mniejsza progresja zmian w tętnicach szyjnych przy leczenie atorwastastatyną 80 mg/dobę
HPS Heart Protection
Study of
cholesterol
lowering
with Simvastatin 		5 lat
  • prawidłowe stężenie cholesterolu
  • wysokie ryzyko choroby wieńcowej
  • przebyty zawał mięśnia sercowego
 Lancet[22] 20 536
  • 13% redukcja śmiertelności ogólnej
  • 18% redukcja śmiertelności z powodu choroby wieńcowej
  • 24% redukcja ryzyka względnego incydentów sercowo-naczyniowych
  • 37% redukcja ryzyka zawału mięśnia sercowego
  • 25% redukcja ryzyka udaru mózgu
  • 24% redukcja ryzyka liczby zabiegów rewaskularyzacyjnych
SCAT The Simvastatin/Enalapril
Coronary
Atherosclerosis
Trial 		2 lata
  • udokumentowana choroba wielonaczyniowa tętnic wieńcowych
  • podwyższone stężenie cholesterolu
 Circulation[23] 460
  • redukcja śmiertelności z powodu incydentów sercowo-naczyniowych
  • redukcja ryzyka liczby zabiegów rewaskularyzacyjnych
A to Z The Simvastatin/Enalapril
Coronary
Atherosclerosis
Trial 		2 lata
  • ostry zespół wieńcowy
 JAMA[24] 4497
  • 25% redukcja śmiertelności z powodu incydentów sercowo-naczyniowych
  • 28% redukcja występowania zastoinowej niewydolności serca
IDEAL High-Dose
Atorvastatin
vs
Usual-Dose
Simvastatin
for Secondary Prevention
After Myocardial Infarction 		5 lat
  • przebyty zawał mięśnia sercowego
 JAMA[25] 8888
  • nie wykazano różnic w redukcji śmiertelności ogólnej
  • nie wykazano różnic w redukcji śmiertelności z powodu incydentów sercowo-naczyniowych

Budowa

Schematyczna struktura statyn[26].

Podstawą struktury simwastatyny jest częściowo uwodorowany naftalen, z grupą hydroksylową estryfikowaną resztą kwasu 2,2–dwumetylomasłowego w położeniu 1, grupą metylową w położeniu 7 oraz grupą farmakoforową – sześcioczłonowym pierścieniem laktonowym z grupą hydroksylową w położeniu 4 (w postaci czynnej simwastatyny jest zhydrolizowany do β-hydroksykwasu karboksylowego)[27].

Budowa cząsteczki wszystkich statyn nie tylko wykazuje podobieństwo do cząsteczki 3–hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A, lecz także wykazuje tysiąc razy większe powinowactwo do reduktazy 3–hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), z którą wiążą się odwracalnie i kompetycyjnie[28].

Otrzymywanie

Simwastatynę można otrzymać poprzez wprowadzenie dodatkowej grupy metylowej do dostępnej ze źródeł naturalnych lowastatyny. W tym celu opracowano i opatentowano szereg metod syntetycznych[29], które wykorzystują dwie ogólne strategie chemiczne. W pierwszej zabezpiecza się układ hydroksylaktonowy lowastatyny, a następnie przeprowadza się metylowanie pozycji C2' łańcucha bocznego za pomocą jodku metylu. Syntezę kończy usunięcie grupy blokującej i odtworzenie układu laktonowego (szczegółowy opis poniżej)[29][30].

W drugim podejściu lowastatyna jest hydrolizowana do monakoliny J zawierającej trzy grupy hydroksylowe. Po zabezpieczeniu dwóch z nich, znajdujących się w łańcuchu bocznym, poprzez selektywne sililowanie, przeprowadzana jest estryfikacja trzeciej, znajdującej się w układzie zredukowanego 1-naftolu, za pomocą chlorku 2,2-dimetylobutyrylu (CH3CH2CMe2COCl). Ostatnim etapem jest usunięcie sililowej grupy zabezpieczającej[30].

W nowszym, wydajniejszym wariancie tej metody do estryfikacji wykorzystuje się acylotransferazę uzyskaną ze zmutowanego szczepu E. coli, dzięki czemu unika się konieczności blokowania i odblokowywania grup funkcyjnych. Dodatkowym ułatwieniem jest fakt, że sól amonowa monakoliny J jest rozpuszczalna w wodzie, a produkt estryfikacji nie, dzięki czemu wypada on ze środowiska reakcji w postaci ciała stałego. Wydajność procesu estryfikacji monakoliny J wynosi ponad 97%[30].

Synteza poprzez metylowanie lowastatyny

Znanych jest szereg wariantów syntezy simwastatyny poprzez metylowanie pozycji 2' lowastatyny. Jednym z nich jest trójetapowy proces opracowany latach 90. w firmie Brantford Chemicals Inc. Przykładowa procedura rozpoczyna się od zablokowania układu hydroksylaktonowego za pomocą kwasu fenyloboronowego, PhB(OH)2, by rozbił pierścień laktonowy i utworzył nowy sześcioczłonowy ester cykliczny. Reakcję prowadzono w ochronnej atmosferze azotu w zawiesinie w toluenie ogrzewanym do wrzenia (100–105 °C) przez ok. 1 h, usuwając powstającą wodę. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyciu heksanem uzyskiwano produkt o czystości >99% z umiarkowaną wydajnością (37%)[29]:

Otrzymywanie fenyloboranu lowastatyny

W drugim etapie uzyskany fenyloboran lowastatyny poddawano reakcji z solą litową pirolidyny (czas reakcji: 4 h w ok. −50 °C) i jodkiem metylu (13 h w ok. −20 °C), stosując THF jako rozpuszczalnik. Następnie mieszaninę zakwaszano rozcieńczonym kwasem solnym i przerabiano, stosując ekstrakcję fazami wodnymi, co pozwalało uzyskać produkt – fenyloboran simwastatyny – o czystości >95% z bardzo dobrą wydajnością >98%. Dodatkowa krystalizacja w acetonitrylu podwyższyła czystość do >99% (wydajność 87%)[29]:

Metylowanie pozycji 2' fenyloboranu lowastatyny

W ostatnim etapie procedury ochronna grupa fenyloboranowa została usunięta za pomocą propano-1,3-diolu, oddestylowując produkty uboczne w 105–107 °C/0,2 mmHg przez 1 h. Produkt przerabiano w układzie toluen-woda, fazę organiczną osuszano, zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną simwastatynę oczyszczano, przemywając heptanem. Wydajność 88%[29]:

Odblokowanie simwastatyny

Mechanizm działania

Kaskada biosyntezy donorów grup prenylowych i cholesterolu[31]. Statyny hamują syntezę mewalonianu z HMG-CoA

Proces syntezy cholesterolu przebiega w wielu etapach. Pierwszy z nich to biosynteza mewalonianu. Na początku dzięki tiolazie i syntazie HMG-CoA z reszt acetylowych przenoszonych przez koenzym A powstaje 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A (HMG-CoA). Związek ten jest substratem reduktazy HMG-CoA, która, wykorzystując zredukowaną postać fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH+H+), redukuje go do mewalonianu (stanowiącego substrat kolejnego etapu syntezy cholesterolu). Aktywność tego enzymu hamują w warunkach naturalnych kwasy żółciowe, cholesterol i sam mewalonian[32]. Jest to kluczowy w tym procesie enzym, którego aktywność ogranicza szybkość biosyntezy cholesterolu[33].

Reakcja katalizowana przez reduktazę HMG-CoA[34].

Mechanizm działania statyn[35] opiera się właśnie na specyficznym, kompetytywnym i odwracalnym hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co następuje natychmiast po wniknięciu do komórki wątrobowej[36]. Blokowanie syntezy cholesterolu powoduje spadek jego stężenia. Cholesterol uczestniczy w regulacji ekspresji wielu genów poprzez łączenie się z białkami wiążącymi sterolowe elementy regulacyjne, SREBP[35]. Skutkiem tego jest nasilenie transkrypcji genu kodującego receptor dla lipoprotein niskiej gęstości (LDL), wzrost liczby receptorów kodowanych przez ten gen na powierzchni błony komórkowej i zwiększenie wychwytu z krwi lipoprotein niskiej oraz pośredniej gęstości. Biologicznym efektem tego mechanizmu, pod postacią zmian w lipidogramie, jest rozpoczęcie działania statyn po dwóch tygodniach, natomiast pełny efekt występuje po sześciu tygodniach od pierwszej dawki[36].

Właściwości

Właściwości fizyczne

Simwastatyna jest niehigroskopijnym proszkiem słabo rozpuszczalnym w wodzie (0,03 mg/ml), natomiast dobrze rozpuszczalnym w metanolu, etanolu oraz chloroformie[37][38].

Właściwości chemiczne

Podczas ekspozycji na promieniowanie słoneczne (lub naświetlaniu światłem sztucznym o zbliżonej charakterystyce) nie zostały wykryte produkty ewentualnej fotodegradacji (podobnie odporna okazała się (lowastatyna)[39][40], jednak zachodzi odwracalna hydroliza pierścienia laktonowego[39]. Nie jest natomiast odporna na naświetlanie twardszym ultrafioletem o λ = 254 nm, pod wpływem którego ulega stopniowej degradacji (ok. 10%/h)[39]. W wodzie nawet bez naświetlania i w warunkach obojętnych ulega powolnej hydrolizie[39], której szybkość znacząco wzrasta w środowisku zasadowym[41].

Rodnik hydroksylowy, HO• (generowany w wodzie poprzez naświetlanie światłem UV w obecności TiO2 jako katalizatora), powoduje dość szybką degradację simwastatyny[41].

Badania nad degradacją statyn prowadzone były w kontekście ich eliminacji ze ścieków komunalnych i przemysłowych, w których mogą stanowić poważne źródło zanieczyszczenia środowiska z powodu ich masowej produkcji i stosowania[41].

Farmakokinetyka

Podana doustnie wchłania się z przewodu pokarmowego w 85% i podlega efektowi pierwszego przejścia. W wyniku intensywnego metabolizmu wątrobowego simwastatyny wynoszącego powyżej 60% dostępność biologiczna wynosi 5% pod postacią aktywnych metabolitów, głównie w formie β-hydroksykwasu, który jest właściwym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 1,3–2,4 godzinach. W około 95% wiąże się z albuminami. Czas półtrwania T0,5 wynosi 2–3 godziny. Simwastatyna jest związkiem lipofilnym, dlatego jest bardziej podatna na metabolizm z udziałem cytochromu P450 i przenika do komórki wątrobowej na drodze dyfuzji biernej[42]. Lipofilność cząsteczki ułatwia przenikanie simwastatyny do ośrodkowego układu nerwowego oraz innych narządów, co może powodować większa liczbę działań niepożądanych. Simwastatyna jest metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez cytochrom P450 3A4[43]. Simwastatyna nie jest inhibitorem cytochromu P450[44], natomiast jest jego induktorem[45].

Metabolizm

Simwastatyna i jej główny aktywny metabolit β-hydroksykwas[46]

Simwastatyna jest intensywnie metabolizowana w ścianie jelita oraz wątrobie przez izoenzymy CYP3A4, CYP3A5 oraz CYP2C8[47] cytochromu P450 przed dostaniem się do krążenia ogólnoustrojowego (efekt pierwszego przejścia)[9]. Simwastyna, które jest podawana w formie nieczynnego proleku, może wchodzić w jeden z dwóch szlaków metabolicznych – hydrolizy pierścienia laktonowego przez esterazy i peroksydazy do aktywnej pochodnej zawierającej ugrupowanie hydroksykwasowe i następnie przez CYP3A4 do nieaktywnych metabolitów, lub też bezpośrednio do nieaktywnych metabolitów przez CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu przez CYP3A5[48]. Głównymi metabolitami simwastatyny są β-hydroksykwas i jego 6-hydroksy-, 6-hydroksymetylo- oraz 6-metylenopochodne[8].

Metabolity simwastatyny

Metabolizm simwastatyny[49]

Metabolity M1, M2, M5, M6 wydalane są w żółci ludzkiej i stanowią odpowiednio M1 łącznie z M2 – 10%, M5 – 5% oraz M6 – 20% przyjętej dawki simwastatyny[49]. Ponieważ w trakcie przekształcenia M4 do M5 i M6 centrum stereogeniczne znajdujące się pozycji 6' w cząsteczce simwastatyny ulega przekształceniu z α do β, sugeruje to istnienie przejściowego metabolitu M4-OH[49].

SVA M1 M2 M3 M4
width="15%"
M4-OH M5 M6 M7
Metabolit Wzór chemiczny Obecność
w żółci 		Opis
SVA brak ma aktywność terapeutyczną, jedyny istotny metabolit obecny w surowicy, powstaje z simwastatyny w wyniku hydroksylowania pierścienia fenylowego
M1 brak
M2 10%
M3 brak
M4 brak
brak postulowany metabolit pośredni pomiędzy M4 a M5 i M6
M5 5%
M6 20%
M7 brak

Zastosowania

 Zobacz więcej w artykule Statyny, w sekcji Zastosowania.

Simwastatyna jest jedyną statyną, która posiada zarejestrowane wskazanie w celu zmniejszenia śmiertelności całkowitej u pacjentów w grupie ryzyka sercowo-naczyniowego i której przedłużona 10-letnia obserwacja w badaniu 4S jest najdłuższą opublikowaną do tej pory odległą obserwacją zastosowania statyny[18].

Wskazania

Hipercholesterolemia

  • Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedy reakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca[44].
  • Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innego leczenia obniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe lub niedostępne[44].

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo naczyniowego

Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca[44].

Wskazania pozarejestracyjne

  • Ciężka wtórna hipercholesterolemia u dzieci w wieku od 10 do 18 roku życia (z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych oraz przy braku skuteczności leczenia niefarmakologicznego) w następujących stanach klinicznych:
    • niewydolności nerek lub zespołu nerczycowego
    • cukrzycy typu I (z towarzyszącą mikroalbuminurią lub niewydolnością nerek)
    • otrzymujących terapię antyretrowirusową
    • po przeszczepianiu narządów[50]
  • W marskości wątroby simwastatyna w dawce 20–40 mg zmniejsza nadciśnienie wrotne[51].

Wytyczne amerykańskie ACC/AHA 2013

American College of Cardiology (ACC) i American Heart Association (AHA) wydały w 2013 wytyczne postępowania wpływającego na stężenie cholesterolu we krwi. W dwóch grupach pacjentów zalecono leczenie o umiarkowanej intensywności (docelowe zmniejszenie LDL-C o 30–49%), do którego zaliczono także kurację simwastatyną w dawce 20–40 mg:

  • chorzy z cukrzycą w wieku 40–75 lat ze stężeniem LDL-C 70–189 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) bez dowodów na chorobę sercowo-naczyniową (jeżeli jednak u takiego chorego wyliczone według kalkulatora ryzyka będącego integralną częścią tych wytycznych 10-letnie ryzyko choroby układu krążenia na tle miażdżycy jest wyższe niż 7,5%, należy rozważyć leczenie intensywne);
  • osoby bez choroby sercowo-naczyniowej i bez cukrzycy, w wieku 40–79 lat, ze stężeniem LDL-C 70–189 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) i 10-letnim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej na tle miażdżycy wyliczonego według kalkulatora ryzyka będącego integralną częścią tych wytycznych ≥ 7,5% – należy stosować leczenie umiarkowane lub intensywne[52].

Zastosowania w trakcie badań

Działanie przeciwnowotworowe

Działanie przeciwzapalne

  • prowadzone są badania oceniające skuteczność simwastatyny w leczeniu przewlekłego zapalenia zatok opornego na standardowe metody zachowawcze oraz chirurgiczne[54].

Interakcje

Jednoczesne leczenie simwastatyną, która jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450), i jego silnymi inhibitorami powoduje wzrost jej stężenia w osoczu oraz zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Badania dotyczące interakcji leków przeprowadzono wyłącznie u dorosłych[44][55][56][57][58][59][60]:

  • Acenokumarol – jednoczesne leczenie acenokumarolem i simwastatyną może podwyższać INR, należy oznaczyć INR przed rozpoczęciem leczenia simwastatyną oraz przy każdej zmianie dawki simwastatyny, po ustaleniu się stabilnego poziomu INR można powrócić do rytmu kontroli INR ustalonego przed włączeniem lub zmianą dawki simwastatyny,
  • Amiodaron – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 20 mg/dobę, poza przypadkami, w których korzyść kliniczna może przewyższać zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy,
  • Amlodypina – przy stosowaniu simwastatyny w dawce 40 mg/dobę nie ma zwiększonego ryzyka miopatii i rabdomiolizy, przy dawce 80 mg/dobę jest w niewielkim stopniu zwiększone,
  • Amprenawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Atazanawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Bezafibrat – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Cyprofibrat – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Cyklosporyna – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę[44], podczas leczenia należy monitorować poziom kinazy kreatynowej oraz poziomu cyklosporyny[61],
  • Danazol – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Digoksyna – jednoczesne stosowanie digoksyny i simwastatyny może powodować niewielki wzrost poziomu digoksyny (poniżej 0,3 ng/ml), jednoczesne leczenie digoksyną i simwastatyną wymaga zachowania szczególnej ostrożności,
  • Diltiazem – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 40 mg/dobę, poza przypadkami, w których korzyść kliniczna może przewyższać zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy,
  • Efawirenz – stosowanie z simwastyną powoduje zmniejszenie osoczowej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA[62]
  • Erytromycyna – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Etofibrat – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Fenofibrat – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych[63],
  • Fenytoina – jednoczesne podawanie simwastatyny i fenytoiny może osłabiać działanie simwastatyny[62]
  • Gemfibrozyl – powoduje zwiększenie poziomu simwastatyny we krwi, nie ma dowodów, iż stosowanie simwastatyny i gemibrozylu razem powoduje wyższe ryzyko miopatii, niż przy stosowaniu każdego z tych preparatów osobno, jednak nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Indinawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Itrakonazol – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4), jednoczesne podawanie powodowało 10-krotny wzrost poziomu β-hydroksykwasu, będącego aktywnym metabolitem simwastatyny,
  • Ketokonazol – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Klarytromycyna – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Klofibrat – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Klofibryd – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Klopidogrel – jednoczesne stosowanie klopidogrelu i simwastatyny powoduje osłabienie antyagregacyjnego działania klopigorelu[63],
  • Kolchicyna – opisano pojedyncze przypadki występowania miopatii przy jednoczesnym stosowaniu simwastatyny i kolchicyny,
  • Kwas fusydowy – należy dokładnie monitorować pacjentów i rozważyć czasowe przerwanie stosowania simwastatyny,
  • Lopinawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Nefazodon – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Nelfinawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Niacyna – jednoczesne leczenie niacyną w dawce ≥ 1 g/dobę i simwastatyną może powodować rozwój miopatii lub rabdomiolizy,
  • Propranolol – przy jednoczesnym stosowaniu simwastatyny i propranololu stwierdzano istotne zmniejszenie maksymalnego osoczowego stężenia simwastatyny i jej metabolitów, przy braku zmiany AUC, bez zmian w farmakokinetyce propranololu, kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest jasne,
  • Ryfampicyna – przy jednoczesnym stosowaniu rifampicyny i simwastatyny stężenie simwastatyny zmniejsza się o 93%, podczas długotrwałego stosowania należy monitorować poziom cholesterolu w osoczu i odpowiednio dostosowywać dawkowanie simwastatyny[62],
  • Ritonawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4)[62],
  • Ronifibrat – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Sakwinawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4)[62],
  • Sok grejpfrutowy – podczas stosowania simwastatyny należy unikać picia soku grejpfrutowego (ryzyko miopatii i rabdomiolizy po wypiciu 240 ml soku w godzinach porannych wzrasta 1,9 razy, natomiast po wypiciu ponad 1000 ml soku dziennie wzrasta 7 razy),
  • Symfibrat – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Tipranawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Telitromycyna – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4), jednoczesne podawanie powodowało 11-krotny wzrost poziomu β-hydroksykwasu, będącego aktywnym metabolitem simwastatyny,
  • Warfaryna – jednoczesne leczenie warfaryną i simwastatyną może podwyższać INR, należy oznaczyć INR przed rozpoczęciem leczenia simwastatyną oraz przy każdej zmianie dawki simwastatyny; po ustaleniu się stabilnego poziomu INR można powrócić do rytmu kontroli INR ustalonego przed włączeniem lub zmianą dawki simwastatyny,
  • Werapamil – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 20 mg/dobę, poza przypadkami, w których korzyść kliniczna może przewyższać zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy.

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Przeciwwskazania

Istnieją następujące przeciwwskazania stosowania leku[44]:

  • znana nadwrażliwość na simwastatynę lub którykolwiek ze składników pomocniczych,
  • czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy,
  • ciąża i okres karmienia piersią,
  • jednoczesne podawanie silnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, amprenawir, atazanawir, indinawir, lopinawir, nelfinawir, ritonawir, sakwinawir, tipranawir i nefazodon)

Środki ostrożności

Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy[44][64]

  • wiek ≥ 65 lat
  • płeć żeńska
  • zaburzenia czynności nerek
  • niekontrolowana niedoczynność tarczycy
  • hipoalbuminemia
  • indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych miopatiach
  • wcześniejsze występowanie objawów toksycznych w zakresie układu mięśniowego za zastosowaniu leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub fibratów
  • nadużywanie alkoholu

Przed leczeniem

Istnieją następujące sytuacje kliniczne w jakich należy zachować ostrożność przed leczeniem[44][64]:

Sytuacja kliniczna Zalecane postępowanie
obecność czynników predysponujących do rabdomiolizy
  • rozważyć ryzyko terapii w stosunku do możliwych korzyści.
  • oznaczyć poziom kinazy kreatynowej przez rozpoczęciem leczenia
wcześniejsze występowanie objawów toksycznych w zakresie układu mięśniowego za zastosowaniu leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub fibratów
  • rozważyć ryzyko terapii w stosunku do możliwych korzyści.
  • oznaczyć poziom kinazy kreatynowej przez rozpoczęciem leczenia
  • jeżeli aktywność kinazy kreatynowej ponad pięciokrotnie przekracza normę, nie należy rozpoczynać leczenia

Podczas leczenia

Istnieją następujące sytuacje kliniczne w jakich należy zachować ostrożność podczas leczenia[44][64]:

Sytuacja kliniczna Zalecane postępowanie
aktywność kinazy kreatynowej ponad pięciokrotnie przekraczająca normę
  • należy przerwać leczenie
podejrzenie miopatii z dowolnej przyczyny
  • należy przerwać leczenie
planowany duży zabieg chirurgiczny
  • należy przerwać leczenie na kilka dni przed zabiegiem
poważne pogorszenie stanu ogólnego pacjenta
  • należy przerwać leczenie do czasu poprawy stanu ogólnego

Działania niepożądane

Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych[65]:

Układ Działanie
niepożądane 		Częstość
występowania
Układ pokarmowy bóle brzucha 2,2%
zgaga 0,5%
zaparcia 2,5%
dyspepsja 0,6%
biegunka 0,8%
wzdęcia 2,0%
nudności 1,1%
Układ nerwowy ból głowy 1,0%
Skóra wysypka 0,7%
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności CPK 5,0%
Zwiększenie aktywności AspAT obserwowane
Zwiększenie aktywności AlAT obserwowane
Inne astenia 0,8%

Miopatia i rabdomioliza

Miopatia jest rzadkim (w badaniu Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) na 4444 pacjentach stwierdzono tylko jeden taki przypadek[65]) powikłaniem leczenia wszystkimi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, objawiającą się bólem mięśniowym, tkliwością mięśni lub osłabieniem ich siły z towarzyszącym ponad dziesięciokrotnym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej. Miopatia czasem przechodzi w rabdomiolizę, której może towarzyszyć ostra niewydolność nerek, spowodowana wydalaniem mioglobiny w moczu.

Ryzyko miopatii w zależności od dawki jest następujące[44]:

dawka
simawastatyny 		częstość
występowania
20 mg 0,03%
40 mg 0,08%
80 mg 0,61%

W pierwszym roku leczenia występuje 50% z obserwowanych przypadków miopatii, natomiast 60% z obserwowanych przypadków miopatii występuje u pacjentów z polimorfizmem pojedynczego nukleotydu w zakresie genu SLCO1B1 położonego na chromosomie 12 typu rs4149056 C[66].

Dawkowanie

Dawkowanie w różnych sytuacjach klinicznych przestawia się następująco[44][55][56][57][58][59][60]:

Osoby dorosłe

dawka początkowa maksymalna dawka korekta dawki
5–80 mg 80 mg co > 4 tygodnie

Hipercholesterolemia

Obniżenie LDL Początkowe
dawkowanie w mg 		Uwagi
<45% 10–20
  • należy stosować standardową dietę niskocholesterolową
  • korekta dawki powinna być dokonywana w odstępach > 4 tygodnie
>45% 20–40

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka
dobowa
w mg 		Dawkowanie w mg Uwagi
rano południe wieczór
40 0 0 40
  • leczenie uzupełniające inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL)
  • leczenie podstawowe, jeżeli takie leczenie nie jest niedostępne
80 20 20 40

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Początkowe
dawkowanie w mg 		Uwagi
20-40
  • należy stosować dietę i ćwiczenia fizyczne
  • korekta dawki powinna być dokonywana w odstępach > 4 tygodnie

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki leku.

Dzieci i młodzież

  • chłopcy powyżej I fazy dojrzewania według skali Tannera
  • dziewczęta, u których minął co najmniej 1 rok od menarche
dawka początkowa maksymalna dawka korekta dawki
10 mg 40 mg co > 4 tygodnie

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki simwastatyny u pacjentów z niewielką i umiarkowaną niewydolnością nerek:

Klirens kreatyniny Dawkowanie
30–80 ml/min

dawka bez zmian

<30 ml/min

10 mg w razie konieczności

Zaburzenia czynności wątroby

Simwastatyna jest przeciwwskazana u chorych z:

  • aktywną chorobą wątroby
  • utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, trzykrotnie przewyższające normę

Sposób zażywania

Simwastatyna jest podawana raz na dobę, doustnie, wieczorem razem z posiłkiem[33].

Przedawkowanie

Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu simwastatyny. W opisanych przypadkach przedawkowania simwastatyny maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3600 mg i żaden z pacjentów nie doznał trwałego uszczerbku na zdrowiu[37][67].

Leczenie przedawkowania simwastatyny jest jedynie objawowe i podtrzymujące, ze szczególnym monitorowaniem funkcji wątroby[65]. Nie ma danych dotyczących skuteczności dializoterapii w zakresie simwastatyny i jej metabolitów u ludzi[67].

Preparaty

Unia Europejska

Preparaty proste zarejestrowane w Polsce[68]

Angiolip, Apo-Simva, Corr, Egilipid, Simcovas, Simgal, Simorion, Simratio, Simvacard, Simvachol, Simvacor, Simvagamma, Simvagen, SimvaHexal, Simvastatin (różne wersje), Simvastatin Genoptim, Simvasterol, SimvaTeva, Symwastatyna (różne wersje), Vasilip, Vastan, Ximve, Zifam, Zocor

Preparaty te mają postać tabletek zawierających 5–80 mg simwastatyny.

Preparaty złożone zarejestrowane w Polsce[68]

Inegy: ezetymib 10 mg + simwastatyna 10–40 mg

Preparaty zarejestrowane w innych krajach Unii Europejskiej[69]

Bozara, Colemin, Corolin, Denan, Lipocard, Liponorm, Lodales, Medipo, Pantok, Sinvacor, Sivastin, Simvastatin Vale[70], Simvastatin Krka[71], Vacolest, Zemox, Zoco, Zocor, Zocord

Przypisy

  1. ↑ Jan K. Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska: Leki Współczesnej Terapii. Wyd. XX. T. 2. Warszawa: Medical Tribune Polska, 2005, s. 788. ISBN 978-83-60135-95-2.
  2. ↑ a b c d Farmakopea Polska IX, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, t. 2, Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2011, s. 3243–3245, ISBN 978-83-88157-77-6, OCLC 803998023.
  3. ↑ Simvastatin, [w:] ChemIDplus [online], United States National Library of Medicine [dostęp 2014-07-28] (ang.).
  4. ↑ Simvastatin (79902-63-9). Chemical Book. [dostęp 2013-09-05]. (ang.).
  5. ↑ a b Simvastatin, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00641 (ang.).
  6. ↑ Simvastatin (nr S6196) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck) na obszar Polski.
  7. ↑ a b Simvastatin sc-200829. Santa Cruz Biotechnology, Inc.. [dostęp 2013-10-04]. (ang.).
  8. ↑ a b Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 39.
  9. ↑ a b c d e Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 35.
  10. ↑ Vincent Gullo, Arnold L. Demain: Statins Fermentation Products for Cholesterol Control in Humans. W: Chemistry and Pharmacology of Naturally Occurring Bioactive Compounds. Goutam Brahmachari (red.). CRC Press, 2013, s. 435–442. ISBN 978-1-4398-9167-4. [dostęp 2015-03-22]. (ang.).
  11. ↑ Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 32.
  12. ↑ Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 25.
  13. ↑ Japanese Antihyperlipidemic Market: New Statin Products and Their Marketing Strategies. Frost & Sullivan Market Insight, 2000. [dostęp 2014-11-11]. (ang.).
  14. ↑ R.Y. Mukhtar, J. Reid, J.P. Reckless. Pitavastatin. „Int J Clin Pract”. 59 (2), s. 239–252, Feb 2005. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2005.00461.x. PMID: 15854203. (ang.). 
  15. ↑ Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 2.
  16. ↑ a b A. Endo, A. Endo. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. „Atheroscler Suppl”. 5 (3), s. 67–80, 2004. DOI: 10.1016/j.atherosclerosissup.2004.08.026. PMID: 15531278. 
  17. ↑ Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 2–3.
  18. ↑ a b Marcin Grabowski, Krzysztof J. Filipiak. Simwastatyna – czy ma przewagę nad innymi statynami?. „Choroby Serca i Naczyń”. 3 (A), s. 1–4, 2006. (ang.). 
  19. ↑ Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). „Lancet”. 344 (8934), s. 1383–1389, 1994. DOI: 10.1016/S0140-6736(94)90566-5. PMID: 7968073. 
  20. ↑ H.P. Bestehorn, U.F. Rensing, H. Roskamm, P. Betz i inni. The effect of simvastatin on progression of coronary artery disease. The Multicenter coronary Intervention Study (CIS). „Eur Heart J”. 18 (2), s. 226–234, 1997. PMID: 9043838. 
  21. ↑ T.J. Smilde, S. van Wissen, H. Wollersheim, M.D. Trip i inni. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. „Lancet”. 357 (9256), s. 577–581, 2001. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)04053-8. PMID: 11558482. 
  22. ↑ R. Collins, J. Armitage, S. Parish, P. Sleight i inni. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. „Lancet”. 363 (9411), s. 757–767, 2004. DOI: 10.1016/S0140-6736(04)15690-0. PMID: 15016485. 
  23. ↑ K.K. Teo, J.R. Burton, C.E. Buller, S. Plante i inni. Long-term effects of cholesterol lowering and angiotensin-converting enzyme inhibition on coronary atherosclerosis: The Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT). „Circulation”. 102 (15), s. 1748–1754, 2000. DOI: 10.1161/01.CIR.102.15.1748. PMID: 11023927. 
  24. ↑ J.A. de Lemos, M.A. Blazing, S.D. Wiviott, E.F. Lewis i inni. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial.. „JAMA”. 292 (11), s. 1307–1316, 2004. DOI: 10.1001/jama.292.11.1307. PMID: 15337732. 
  25. ↑ T.R. Pedersen, O. Faergeman, J.J. Kastelein, A.G. Olsson i inni. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial.. „JAMA”. 294 (19), s. 2437–2445, 2005. DOI: 10.1001/jama.294.19.2437. PMID: 16287954. 
  26. ↑ Michael B. Bottorff: Safety and Statins: Pharmacologic and Clinical Perspectives. 2004-11-01. [dostęp 2015-03-22].
  27. ↑ Alfred Zejc, Maria Gorczyca: Chemia leków. Warszawa: PZWL, 2008, s. 418–421. ISBN 978-83-200-3652-7.
  28. ↑ Dieter Steinhilber, Manfred Schubert-Zsilavecz, Hermann J. Roth: Chemia Medyczna. MedPharm Polska, 2012, s. 438. ISBN 978-83-62283-94-1.
  29. ↑ a b c d e K. S. Keshava Murthy, Stephen E. Horne, Gamini Weeratunga, Shawn Young: Patent US6307066. Process for producing simvastatin. Brantford Chemicals Inc., 1996 (data zgłoszenia); 2001 (data publikacji). [dostęp 2014-07-11]. (ang.).
  30. ↑ a b c Yi Tang: 2012 Greener Synthetic Pathways Award. United States Environmental Protection Agency. [dostęp 2014-05-29]. (ang.).
  31. ↑ Steinhilber, Schubert-Zsilavecz i Roth 2012 ↓, s. 436.
  32. ↑ Kathleen Botham, Peter A. Mayes: Synteza, transport i wydalanie cholesterolu. W: Robert K. Murray, Daryl K. Granner, Victor W. Rodwell: Biochemia Harpera ilustrowana. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006, s. 283. ISBN 978-83-200-3573-5.
  33. ↑ a b Wojciech Kostowski: Leki a lipidy krwi. Farmakoterapia miażdżycy. W: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Wojciech Kostowski(red.). Wyd. III. T. I. Warszawa: PZWL, 2003, s. 220. ISBN 83-200-3351-9.
  34. ↑ A. Endo. A historical perspective on the discovery of statins. „Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci”. 86 (5), s. 484–493, 2010. PMID: 20467214. (ang.). 
  35. ↑ a b Ernst Mutschler, Gerd Geisslinger, Heyo Kroemer, Peter Ruth, Monika Schäfer-Korting: Farmakologia i toksykologia. Wrocław: MedPharm polska, 2010, s. 554–561. ISBN 978-83-60466-81-0.
  36. ↑ a b Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 5–6.
  37. ↑ a b Zocor Product Monograph. Merck Canada Inc.. [dostęp 2014-01-19]. (ang.).
  38. ↑ Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 38.
  39. ↑ a b c d Piecha, Małgorzata, Sarakha, Mohamed, Trebse, Polonca, Kocar, Drago. Stability studies of cholesterol lowering statin drugs in aqueous samples using HPLC and LC-MS. „Environ Chem Lett”. 8 (2), s. 185–191, 2010. DOI: 10.1007/s10311-009-0207-0. 
  40. ↑ Jadwiga Mielcarek, M. Naskrent, P. Grobelny. Photochemical properties of simvastatin and lovastatin induced by radiation. „Journal of Thermal Analysis and Calorimetry”. 96 (1), s. 301–305, 2009. DOI: 10.1007/s10973-008-9322-6. ISSN 1388-6150. (ang.). 
  41. ↑ a b c Piecha, Małgorzata, Sarakha, Mohamed, Trebse, Polonca. Photocatalytic degradation of cholesterol-lowering statin drugs by TiO2-based catalyst. Kinetics, analytical studies and toxicity evaluation. „Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry”. 213 (1), s. 61–69, 2010. DOI: 10.1016/j.jphotochem.2010.04.020. 
  42. ↑ Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 8.
  43. ↑ Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 3–4.
  44. ↑ a b c d e f g h i j k l Zocor 40 mg – Charakterystyka Produktu Leczniczego. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2013-11-25].
  45. ↑ D.M. Feidt, K. Klein, U. Hofmann, S. Riedmaier i inni. Profiling induction of cytochrome p450 enzyme activity by statins using a new liquid chromatography-tandem mass spectrometry cocktail assay in human hepatocytes. „Drug Metab Dispos”. 38 (9), s. 1589–1597, 2010. DOI: 10.1124/dmd.110.033886. PMID: 20551241. 
  46. ↑ Ali F. Al-Ghamdi, Mohamed M. Hefnawy, Yasser El-Shabrawy. Non-extractive ultra-trace determination of simvastatin in biological fluids by voltammetric method via complexation with cadmium. „Digest Journal of Nanomaterials and Biostructures”. 9 (1), s. 355–368, 2014. 
  47. ↑ M. Hu, V.W.L. Mak, T.T.W. Chu, M.M.Y. Waye, B. Tomlinson. Pharmacogenetics of HMG-CoA Reductase Inhibitors: Optimizing the Prevention of Coronary Heart Disease Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine. „Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine”. 7 (1), s. 1–26, 2009. DOI: 10.2174/187569209787582349. (ang.). 
  48. ↑ P.J. Neuvonen, M. Niemi, J.T. Backman. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. „Clin Pharmacol Ther”. 80 (6), s. 565–581, 2006. DOI: 10.1016/j.clpt.2006.09.003. PMID: 17178259. (ang.). 
  49. ↑ a b c S. Vickers, C.A. Duncan, K.P. Vyas, P.H. Kari i inni. In vitro and in vivo biotransformation of simvastatin, an inhibitor of HMG CoA reductase. „Drug Metab Dispos”. 18 (4), s. 476–483, 1990. PMID: 1976071. 
  50. ↑ Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 24 czerwca 2014 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych poz. 1901-1903. DZ. URZ. Min. Zdr. 2014.56. s. 220. [dostęp 2014-08-09].
  51. ↑ Marskość wątroby. Medycyna Praktyczna. [dostęp 2014-07-11].
  52. ↑ Barbara Cybulska, Longina Kłosiewicz-Latoszek. Podejście do leczenia hipolipemizującego w świetle aktualnych wytycznych amerykańskich i europejskich. „Medycyna Praktyczna”. 275 (1), s. 18–22, 2014. [dostęp 2014-09-13]. 
  53. ↑ Trial of XELIRI/FOLFIRI + Simvastatin Followed by Simvastatin Maintenance in Metastatic Colorectal Cancer, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01238094 [dostęp 2014-01-20] (ang.).
  54. ↑ Efficacy Study of SIMVASTATIN to Treat Chronic Rhinosinusitis After Failure of Optimal Treatment, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01771198 [dostęp 2014-01-20] (ang.).
  55. ↑ a b Simorion – Charakterystyka Produktu Leczniczego. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2014-07-03].
  56. ↑ a b Simvastatin 40 mg – Charakterystyka Produktu Leczniczego. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2014-07-03].
  57. ↑ a b Simcovas – Charakterystyka Produktu Leczniczego. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2014-07-03].
  58. ↑ a b Simvagen – Charakterystyka Produktu Leczniczego. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2014-07-03].
  59. ↑ a b Simvastatin Pfitzer – Charakterystyka Produktu Leczniczego. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2014-07-03].
  60. ↑ a b Apo-Simva – Charakterystyka Produktu Leczniczego. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2014-07-03].
  61. ↑ Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 42.
  62. ↑ a b c d e Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 43.
  63. ↑ a b Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 44.
  64. ↑ a b c Cholib – Charakterystyka Produktu Leczniczego. EMA. [dostęp 2014-07-11]. (ang.).
  65. ↑ a b c Zocor Product Monograph. Merck. [dostęp 2014-01-19]. [zarchiwizowane z tego adresu (2015-09-22)]. (ang.).
  66. ↑ E. Link, S. Parish, J. Armitage, L. Bowman i inni. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy – a genomewide study. „N Engl J Med”. 359 (8), s. 789–799, 2008. DOI: 10.1056/NEJMoa0801936. PMID: 18650507. 
  67. ↑ a b Zocor Full Prescribing Information. Merck. [dostęp 2014-01-19]. (ang.).
  68. ↑ a b Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 18 marca 2014 r. w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia, 2014-03-21. [dostęp 2015-08-02].
  69. ↑ List of referrals for human medicinal products Zocord. European Commission Public Health. [dostęp 2013-10-11]. (ang.).
  70. ↑ List of referrals for human medicinal products Simvastatin Vale and associated names. European Commission Public Health. [dostęp 2013-10-11]. (ang.).
  71. ↑ List of nationally authorised medicinal products for human use Simvastatin Krka. European Commission Public Health. [dostęp 2018-10-19]. (ang.).

Bibliografia

  • Maciej Banach, Jacek Rysz, Krzysztof J. Filipiak: Simwastatyna. Gdańsk: Via Medica, 2009. ISBN 978-83-7599-118-5.
  • Maciej Banach, Krzysztof J. Filipiak, Grzegorz Opolski: Aktualny stan wiedzy na temat statyn. Poznań: 2013. ISBN 978-83-63622-21-3.

Linki zewnętrzne

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.


Substancja lecznicza w klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC)
C10: Leki zmniejszające stężenie lipidów
C10A – Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi
C10AA – Statyny
C10AB – Fibraty
C10AC – Leki wiążące kwasy żółciowe
C10AD – Kwas nikotynowy i pochodne
C10AX – Inne
C10B – Leki zmniejszające stężenie lipidów w połączeniach
C10BA – Połączenia różnych leków zmniejszających stężenie lipidów
C10BX – Leki zmniejszające stężenie lipidów w połączeniach z innymi lekami

Read other articles:

Passage grave

Type of megalithic tomb A cutaway view model of a passage tomb A passage grave or passage tomb consists of one or more burial chambers covered in earth or stone and having a narrow access passage made of large stones. These structures usually date from the Neolithic Age and are found largely in Western Europe. When covered in earth, a passage grave is a type of burial mound[1] which are found in various forms all over the world. When a passage grave is covered in stone, it is a type o...

 

Crispy fried chicken

Chinese dish of fried chicken Crispy fried chickenCourseMain dishesPlace of originChinaRegion or stateHong Kong, GuangdongMain ingredientsChicken Cookbook: Crispy fried chicken Crispy fried chickenTraditional Chinese炸子雞Simplified Chinese炸子鸡Hanyu PinyinzhàzǐjīJyutpingzaa3zi2gai1 Literal meaningfried chickenTranscriptionsStandard MandarinHanyu PinyinzhàzǐjīBopomofoㄓㄚˋ ㄗˇ ㄐㄧIPA[ʈʂâ tsɹ̩̀ tɕí]Yue: CantoneseYale Romanizationjajíg�...

 

Partai Rakyat Nasional (Jamaika)

Partai Rakyat Nasional People's National PartyKetua umumMark GoldingPendiriNorman ManleyOsmond Theodore FaircloughDibentuk1938Afiliasi regionalCOPPPAL Partai Buruh Federal Hindia Barat (1957–1962)Situs webpnp.org.jm Partai Rakyat Nasional (bahasa Inggris: People's National Party/PNP) adalah sebuah partai politik berideologi sosialisme demokratis di Jamaika. Partai ini didirikan pada tahun 1938 oleh Norman Manley. Dari 1972 hingga 1980 serta sejak 1989 hingga saat ini, PNP memiliki suara may...

Dendrobium anosmum

Dendrobium anosmum Status konservasi CITES Apendiks II (CITES)[1] Klasifikasi ilmiah Domain: Eukaryota Kerajaan: Plantae Divisi: Magnoliophyta Kelas: Liliopsida Ordo: Asparagales Famili: Orchidaceae Subfamili: Epidendroideae Genus: Dendrobium Spesies: D. anosmum Nama binomial Dendrobium anosmumLindl. (1845) Sinonim[2] Dendrobium superbum Rchb.f., illegitimate superfluous name presented as synonym (1861) Callista anosma (Lindl.) Kuntze (1891) Dendrobium superbum var. ...

 

مسييه 93

مسييه 93معلومات عامةجزء من درب التبانة رمز الفهرس M 93[1]NGC 2447[1]OCl 649.0[1] المكتشف أو المخترع شارل مسييه[2] زمن الاكتشاف أو الاختراع 20 مارس 1781[2] الكوكبة الكوثل[3] المسافة من الأرض 1٬037 فرسخ فلكي[4] اختلاف المنظر 0٫9603 milliarcsecond (en) [5] مركبة الميل الزاوي لل�...

 

St. Louis Southwestern Railway of Texas

St. Louis Southwestern Railway of TexasCotton Belt system as of 1918OverviewHeadquartersTyler, TexasReporting markSSWLocaleTexasDates of operation1891–1954SuccessorSouthern PacificTechnicalTrack gauge4 ft 8+1⁄2 in (1,435 mm) standard gauge The St. Louis Southwestern Railway of Texas (reporting mark SSW), operated the lines of its parent company, the St. Louis Southwestern Railway within the state of Texas. The St. Louis Southwestern, known by its nickname of Th...

Ayton Parish Church

Ayton Parish Church Die Ayton Parish Church ist ein Kirchengebäude nahe der schottischen Ortschaft Ayton in der Council Area Scottish Borders. 1999 wurde das Bauwerk in die schottischen Denkmallisten in der höchsten Denkmalkategorie A aufgenommen.[1] Inhaltsverzeichnis 1 Geschichte 2 Beschreibung 3 Nachreformatorische Pfarrer bis 1882 4 Einzelnachweise 5 Weblinks Geschichte Seit dem 12. Jahrhundert befand sich mit der St Dionysius’ Church ein Kirchengebäude in der ...

 

Hockaday School

This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Hockaday School – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (November 2007) (Learn how and when to remove this template message) Private, independent, day school in Dallas, Texas, United StatesThe Hockaday SchoolAddress11600 Welch RoadDallas, Texas 75229Unite...

 

Limburg (Netherlands)

For the Belgian region, see Limburg (Belgium).Province of the Netherlands Province in NetherlandsLimburgProvince FlagCoat of armsAnthem: Limburg mijn VaderlandLimburg My Fatherland Location of Limburg in the NetherlandsCoordinates: 51°13′N 5°56′E / 51.217°N 5.933°E / 51.217; 5.933CountryNetherlandsInclusion1867Capital(and largest city)MaastrichtGovernment • King's Commissioner[1]Emile Roemer (SP) • CouncilProvincial Council of Li...

Frederick C. Branch

First African-American officer of the United States Marine Corps Frederick Clinton BranchFrederick C. Branch being pinned with his second lieutenant bars by his wife, Camilla Peggy Branch.Nickname(s)FredBorn(1922-05-31)May 31, 1922Hamlet, North Carolina, USDiedApril 10, 2005(2005-04-10) (aged 82)Philadelphia, Pennsylvania, USPlace of burialQuantico National Cemetery, Quantico, VirginiaAllegianceUnited StatesService/branchUnited States Marine CorpsYears of service1943–1955Rank ...

 

Universitas Islam Negeri Sunan Kalijaga Yogyakarta

Universitas Islam Negeri Sunan Kalijaga YogyakartaJenisPerguruan tinggi Islam negeri di IndonesiaDidirikan26 September 1951Lembaga indukKementerian Agama Republik IndonesiaAfiliasiIslamRektorProf. Dr. Phil. Al Makin, MA.[1]Jumlah mahasiswa+/- 18.000LokasiCaturtunggal, Depok, Sleman, D.I. Yogyakarta, IndonesiaKampus± 86 HaSitus webhttp://www.uin-suka.ac.id Universitas Islam Negeri (UIN) adalah bentuk perguruan tinggi Islam negeri di Indonesia yang menyelenggarakan pendidikan akademik ...

 

L-Innu Malti

National anthem of Malta L-Innu MaltiEnglish: The Maltese AnthemNational anthem of MaltaLyricsDun Karm Psaila, 1922MusicRobert Samut, 1922Adopted1964Audio sampleOld official orchestral instrumental recording (one verse)filehelp L-Innu Malti (The Hymn of Malta) is the national anthem of Malta. It is written in the form of a prayer to God. Officially adopted in 1964 upon independence from the United Kingdom, it was composed by Robert Samut, and the lyrics were written by Dun Karm Psaila. H...

Counterknowledge

Book by Damian Thompson Counterknowledge Paperback coverAuthorDamian ThompsonCountryUnited KingdomGenreSocial sciencesPublisherAtlantic BooksPublication date2008Media typeHardcover and paperbackPages162ISBN9781843546757OCLC443181072Followed byThe Fix  Counterknowledge: How We Surrendered to Conspiracy Theories, Quack Medicine, Bogus Science and Fake History is a polemic by British writer and journalist Damian Thompson which examines the dissemination and reception of fringe the...

 

Heading for Tomorrow

1990 studio album by Gamma RayHeading for TomorrowStudio album by Gamma RayReleased26 February 1990RecordedSeptember 1989 - January 1990StudioHorus Sound Studio, Hannover, GermanyGenreHeavy metalLength53:59LabelNoiseProducerKai HansenGamma Ray chronology Heading for Tomorrow(1990) Sigh No More(1991) Professional ratingsReview scoresSourceRatingAllMusic[1]Classic Rock[2]Collector's Guide to Heavy Metal8/10[3]Sputnikmusic3.5/5[4] Heading for Tomorrow is t...

 

Blood and Bone

2009 film by Ben Ramsey For the novel by Ian Cameron Esslemont, see Blood and Bone (novel). This article has multiple issues. Please help improve it or discuss these issues on the talk page. (Learn how and when to remove these template messages) This article relies largely or entirely on a single source. Relevant discussion may be found on the talk page. Please help improve this article by introducing citations to additional sources.Find sources: Blood and Bone – news ·...

Anime Festival Asia

Series of anime conventions Anime Festival AsiaMaid café at Anime Festival Asia 2009StatusActiveGenreFestivalsFrequencyAnnually (in each country)CountryIndonesia, Malaysia, Singapore, ThailandInaugurated22 November 2008 (2008-11-22)Most recent25 November 2022Websiteanimefestival.asia C3AFA, also known as Anime Festival Asia (AFA), is a series of anime conventions held in the Southeast Asian region, with a core annual convention held in Singapore. The main convention is traditi...

 

Corsair International

Airline in France Corsair International IATA ICAO Callsign SS CRL CORSAIR Founded17 May 1981; 42 years ago (1981-05-17) (as Corse Air International)Operating basesParis-OrlyFrequent-flyer programClub CorsairFleet size9Destinations14Parent companyConsortium of West Indian InvestorsHeadquartersRungis, FranceKey peoplePascal de IzaguirreRevenue €470,582,300 (2018)[1]Websitewww.flycorsair.com Corsair International, legally Corsair S.A. and previously Corsairfly and Cor...

 

Lijst van gemeentelijke monumenten in Elburg (plaats)

Projecteer deze pagina: OpenStreetMap Download de coördinaten van deze pagina: KML · GPX De plaats Elburg, hoofdplaats van de gelijknamige gemeente, kent 169 gemeentelijke monumenten, hieronder een overzicht: Object Bouwjaar Architect Locatie Coördinaten Nr. Afbeelding  Woonhuis 1908 circa 1908 Bagijnendijkje 7 52° 26' 47 NB, 5° 49' 51 OL 0230/GM004 Woonhuis Dubbel woonhuis 1910 circa 1910 Bas Backerlaan 1 52° 26' 49 NB, 5° 50'...

Уланд, Людвиг

Людвиг Уланднем. Ludwig Uhland Портрет Людвига Уланда (1810) Дата рождения 26 апреля 1787(1787-04-26)[1][2][…] Место рождения Тюбинген, Германия[3] Дата смерти 13 ноября 1862(1862-11-13)[1][2][…] (75 лет) Место смерти Тюбинген, Германия[3] Гражданство (подданство)  Королевств�...

 

Old First Presbyterian Church (Newark, New Jersey)

Historic church in New Jersey, United States United States historic placeOld First Presbyterian ChurchU.S. National Register of Historic PlacesNew Jersey Register of Historic Places Show map of Essex County, New JerseyShow map of New JerseyShow map of the United StatesLocation820 Broad Street, Newark, New JerseyCoordinates40°44′3″N 74°10′21″W / 40.73417°N 74.17250°W / 40.73417; -74.17250Built1787ArchitectEleazer BallArchitectural styleColonial, Georgia...

 
Kembali kehalaman sebelumnya