Kada je imao oko 30 godina Makarije se povukao u Sketsku pustinju, gde je tokom narednih 60 godina živeo kao pustinjak. Stekao je brojne sledbenike koji su ga, zbog njegovih neobičnih misli i oštrumlja, nazivali "starim mladićem".
Posvećen je za sveštenika oko 340. godine, nakon što se pročuo po svojim čudesnim moćima predskazivanja i izlečenja. Kao sveštenik koji je predvodio monaško bogoslužje, Makarije je takođe postao poznat i po svojim elokventnim duhovnim propovedima i učenjima. Savremeni komentatori pominju njegov neumorni asketizam i kontemplativno iskustvo, koje se može porediti samo sa patrijarhom istočnog monaštva, sv. Antonijem Velikim.
Oko 374. godine episkop Lucije Aleksandrijski prognao je Makarija na jedno ostrvo u Nilu zbog njegovog oštrog protivljenja arijanstvu, jeretičkoj doktrini koja je smatrala da Hrist suštinski predstavlja kombinaciju ljudske i duhovne prirode, da je, prema tome, svojevrsni polubog. Vratio se iz progonstva i do smrti ostao u pustinji.
Jedino književno delo koje se pripisuje Makariju jeste jedno pismo, Prijateljima boga, upućeno mladim monasima. Njegova duhovna doktrina ne predstavlja izgrađenu spekulativnu misao kakvu je u 3. veku postavio teologOrigen iz Aleksandrije, već – kao i u slučaju doktrine Antonija Velikog – ona predstavlja jedno učenje koje je izvedeno iz primitivne monaške prakse. Suština njegove duhovne teologije jeste doktrina, u koju su prodrli i neki neoplatonski elementi, mističkog razvitka duše koja je stvorena na sliku božju. Putem fizičkih i umnih napora, telesnom disciplinom i meditacijom, duh može služiti bogu i pronaći mir pomoću jednog unutrašnjeg iskustva božanskog prisustva u obliku vizije svetlosti.
U kasnijim rukopisima nalaze se i druga dela koja su se pogrešno pripisivala Makariju, pa je ceo taj korpus poznat pod imenom Pseudo-Makarije. Najpoznatija od ovih spisa jeste jedna zbirka od pedeset Duhovnih homilija, koje je možda u široj formi zabeležio neki Makarijev prijatelj monah. I u ovim delima osnovna je koncepcija, čija suština leži u jednoj monističkojantropologiji, koja ljudsko biće posmatra kao celinu tela i duha, celinu koja kao takva i stupa u kontakt s bogom, prožima se njime i "upodobljava" božanskom biću. Askeza je ovde shvaćena kao put očišćenja i oboženja čitavog ljudskog psihofizičkog bića, učešćem u misteriji Hrista i u sakramentalnom životu crkve. Presudnu ulogu u oboženju ima dejstvo božanske "blagodati", koja se doživljava u "srcu". Stoga i evagrijanska "umna" ili "čista molitva" postaje u Duhovnim homilijama molitva srca, i to upućena ne apstraktnom božanskom duhu nego ličnosti Isusa Hrista.
