У младости је учествовао у ратовима против протестаната и био један од потстрекача масакра у Вартоломејској ноћи.
Дана 11. маја 1573. изабран је за краља Пољске (полонизовано име: Henryk Walezy). Да би постао краљ, морао се обавезати на верску толернацију према протестантима. Владао је Пољском од 24. јануара до 18. јуна 1574. Његов брат, Шарл IX, умро је 30. маја 1574, тако да се Анри потајно вратио из Пољске преко Беча и Италије да би заузео француски престо.[1] Крунисан је у катедрали у Ремсу 13. фебруара1575. Сутрадан се оженио Лујзом од Лорене са којом није имао деце. Анегдоте говоре да је Анри од детињства уживао у накиту и раскошном облачењу, тако да га је пратила репутација трансвестита.[2]
Ступајући на француски престо, Анри је преузео нејединствену краљевину у којој није успео да наметне свој ауторитет, а сву власт је у ствари држала његова мајка. За време његове владавине избила су четири верска рата, а многи политички и економски проблеми су остали нерешени, а Анр је морао да чини уступке својим непријатељима. Стога најодлучнији католици реше да сами воде борбу с хугенотима и оснују међу собом лигу, којој поста вођа Анри Гиз. Сва је моћ ове лиге била у северним градовима француским и у париском становништву, а добивала је помоћ и од шпанског краља Филипа II. Незадовољан овако независним радом католичке лиге, Анри се мораде спасавати бекством. Не нашав ниодкуд помоћи, он се реши да убије Анрија Гиза и позове га к себи под изговором да се измире, али смрт Гизова још више распали страсти. Затуцани чланови католичке лиге почну јавно говорити и писати да краља, који се не жели сасвим потчинити цркви, очекује смрт.[3]
То је изазвало побуну у Паризу. Када се 1. августа 1589. спремао да са војском нападне побуњени град, фанатични доминикански фратар[1] Жак Клемен га је ранио ножем. Краљ је преминуо сутрадан.
Анри III је био последњи краљ из династије Валоа. Наследио га је први краљ династије Бурбона, војвода Анри III Наварски, крунисан као Анри IV.