Seedorf startade sin seniorkarriär i den nederländska klubben AFC Ajax som höger mittfältare. Den 29 november 1992 debuterade han för A-laget mot FC Groningen vid 16 års ålder. 1995 vann han Champions League som innermittfältare med Edgar Davids.
Han skrev kontrakt med italienska Sampdoria som trots sina blyga meriter hade ett starkt satsande lag med spelare som Juan Sebastián Verón, Vincenzo Montella och Christian Karembeu. Seedorf spelade en säsong (32 ligamatcher) för i Blucerchiati innan han flyttade till Spanien och storklubben Real Madrid.
Seedorf var en viktig kugge i Fabio Capellos lagbygge när han vann ligan med Real Madrid säsongen 1996–97. Under sin andra säsong för Los Blancos lyckades Seedorf vinna sin andra medalj i Champions League.
Tisdag 14 januari 2014 skrev han på som tränare för AC Milan, klubben där han tillbringade 10 år som spelare. Samtidigt avslutade han sitt spelarkontrakt med Botafogo och även sin hela sin spelarkarriär.