Вулиця йде на захід, хоча парні вулиці на Мангеттені зазвичай йдуть на схід. Її східний кінець на Верхньому Іст-Сайді на Йорк-авеню навпроти Університету Рокфеллера. На П'ятій авеню вулиця входить у Центральний парк на 66-й вулиці, що проходить поперек парку, розділяючи його з транспортом у східному напрямку. Захід 66-ї вулиці проходить через підрозділ Верхнього Вест-Сайду під назвою Лінкольн-сквер. Перетнувши Вест-Енд-авеню, вулиця закінчується на Ріверсайд-Бульварі в районі Ріверсайд-Саут.