Seinen ersten internationalen Auftritt hatte er 1990, als er bei den Juniorenweltmeisterschaften im bulgarischen Plovdiv als Startläufer des US-Teams Gold über 4-mal 400 Meter gewann. Im Einzelrennen über 400 Meter belegte er Platz fünf.
Die folgenden Jahre waren für Derek Mills wenig erfolgreich. Als Sechster der Trials musste er den Olympischen Spielen 1992 in Barcelona fernbleiben. Im Jahr 1993 nahm er zwar als Staffelläufer an den Weltmeisterschaften in Stuttgart teil, bestritt jedoch nur die Vorläufe. Erst 1994 ließ er erneut aufhorchen, als er in 45,96 s bei den Hochschulmeisterschaften gewann. Bei den US-Meisterschaften verpasste er zwar das Finale, erzielte jedoch bei einer Europatournee sieben Mal Zeiten unter 45 Sekunden. Er siegte beim Finale des Grand Prix in Paris in 44,22 s vor seinem Landsmann Antonio Pettigrew sowie bei Weltklasse Zürich.
Im Jahr 1995 war er bei den New York Games in 44,86 s sowie bei den Prefontaine Classics in Eugene in der persönlichen Bestzeit von 44,13 s vor Darnell Hall und Butch Reynolds siegreich. Da er sich jedoch bei den anschließenden US-Meisterschaften trotz vorzüglicher 44,58 s nur als Vierter platzieren konnte, wurde er für die Weltmeisterschaften in Göteborg lediglich als Staffelläufer nominiert. An zweiter Position laufend, gewann er seine zweite Goldmedaille.
Bei den Olympischen Spielen 1996 in Atlanta war er ebenfalls als Einzelläufer nicht am Start, trat jedoch erneut in der Staffel an und gewann – diesmal an dritter Position laufend – sein drittes Staffelgold.
Zum Abschluss seiner Karriere gewann er im Jahr 1997 die US-Hallenmeisterschaft. Einen Freilufteinzeltitel hatte er abgesehen von der Hochschulmeisterschaft 1994 nicht gewinnen können.
Derek Mills absolvierte die DeMatha Catholic High School in Hyattsville sowie die Georgia Tech, wo er von Grover Hinsdale trainiert wurde. Heute ist er an der Tulane University in New Orleans als Trainer-Assistent tätig. Er ist 1,75 m groß und wog in seiner aktiven Zeit 72 kg.
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