Girardi allekirjoitti vuonna 2005 vapaana agenttina kaksisuuntaisen sopimuksen AHL-seura Hartford Wolf Packin kanssa. Hän pelasi kaudella 2005–2006 paitsi AHL:ssä, myös Charlotte CheckersissäECHL:ssä. Hän teki sopimuksen NHL-seura New York Rangersin kanssa vuonna 2006 ja pääsi pelaamaan NHL:ssä ensimmäistä kertaa tammikuussa 2007, kun hänet kutsuttiin ylös farmijoukkue Hartford Wolf Packista Darius Kasparaitisin loukkaantumisen jälkeen. Hän pelasi sitä seuraavasta kaudesta lähtien jokaisen ottelun kolmen kauden ajan. Täysien kausien putki kuitenkin katkesi, kun hän kärsi kylkivammasta tammikuun lopulla 2011. Hän oli sen takia poissa kahden pelin ajan.
Kaudella 2011–2012 Girardi nimettiin Rangersin väliaikaiseksi kapteeniksi Marc Staalin poissaolon ajaksi. Hän pelasi runkosarjakauden aikana keskimäärin noin 26 minuuttia peliä kohden. Hän pääsi pelaamaan myös NHL:n tähdistöotteluun 2012. Girardi teki ensimmäisen pudotuspelimaalinsa 26. huhtikuuta 2012 itäisen konfrenenssin neljännesfinaaleiden seitsemännessä ottelussa Ottawa Senatorsia vastaan.
Kaudella 2012–2013 Girardi nimettiin varakapteenina jälleen kapteeniksi Marc Staalin saatua kiekon silmäänsä 3. maaliskuuta.
Kaudella 2013–2014, 28. helmikuuta 2014 Girardi ja Rangers solmivat kuuden vuoden sopimuksesta, josta Girardi saa yhteensä 33 miljoonaa dollaria. Hänet nimettiin jälleen Rangersin väliaikaiseksi kapteeniksi, kun Ryan Callahan kaupattiin pois vaihtojen takarajalla.
Girardin ja Rangers purkivat sopimuksen yhteisymmäryksessä kesällä 2017. Girardi edustaa kaudesta 2017–2018 lähtien NHL-Joukkue Tampa Bay Lightningia. Hänet nähtiin kesä-, heinäkuussa harjoittelevan tulevaa kautta varten KHL-Joukkue Avangard Omskin valmmennuksen ja pelaajien kanssa. Hän sai myös KHL sopimuksen, mutta päätti jäädä vielä NHL:lään.