Carlo Verdone naît en novembre 1950 à Rome. Fils du professeur et critique de cinéma Mario Verdone(it), il profite du travail de son père pour rencontrer de grands réalisateurs tels que Pier Paolo Pasolini, Vittorio De Sica, Roberto Rossellini ou Michelangelo Antonioni. Avec son frère Luca, il s'amuse à projeter des films qu'il regarde avec ses amis le samedi soir, des films qui sont pour la plupart réalisés par Rossellini.
Il s'inscrit au Centro Sperimentale di Cinematografia en 1972 et il en ressort deux ans plus tard avec un diplôme en réalisation grâce à son essai intitulé Anjuta, inspiré par une nouvelle de Tchekhov, et avec la participation d'acteurs affirmés comme Christian De Sica, Lino Capolicchio, Giovannella Grifeo(it) et Livia Azzariti(it). Il commence à la même période un cours de marionnettiste et démontre toutes ses grandes capacités aussi bien dans l'imitation que dans l'art de divertir le public.
Pendant l'université, il commence comme acteur dans le Gruppo Teatro Arte, dirigé par son frère Luca. Un soir, il dut interpréter quatre rôles différents sur scène, ce qui donna un résultat très comique. Puis il commencera à s'affirmer dans le cinéma.
Puis sa carrière commence vraiment à prendre de l'ampleur en 1979 avec la série télévisée Non Stop sur la Rai Uno. L'année suivante, il réalise, joue et écrit son premier film, Un sacco bello, produit par Sergio Leone. Puis les films s'enchaînent avec toujours beaucoup de succès, avec des personnages parfois extravagants, souvent bizarres, mais toujours drôles. Il a rendu ses personnages célèbres, ses dialogues également, et il est toujours aujourd'hui l'un des acteurs italiens les plus appréciés.
Il a été marié puis séparé avec Gianna Scarpelli avec qui il a eu deux enfants, Giulia Verdone et Paolo Verdone, qui ont fait des apparitions dans certains de ces films. Il est le frère du réalisateur Luca Verdone et de la productrice Silvia Verdone(it).