קתרין וארתור השתכנו עם נישואיהם בטירת לדלו (Ludlow). ארתור היה צעיר פוחז כבן חמש עשרה, חולני. קתרין טענה, לאחר מותו, שנישואיהם "לא מומשו" מעולם - היינו, הם מעולם לא קיימו יחסי מין, חרף הכרזת ארתור הצעיר בבוקר למחרת ליל כלולותיו: "אמש ביקרתי בספרד". למה שקרה באותו לילה הייתה משמעות רבה לגבי אירועים שיחולו שנים אחר כך.
תנאי מזג אוויר לח וקר ששררו באזור לא היטיבו עם ארתור, עד שבאפריל 1502 הוא נפטר, וקתרין נותרה אלמנה צעירה בת 16. לאחר מותו של ארתור הוצע שקתרין תינשא לגיסה, הנסיך הנרי, שהפך במות אחיו ליורש העצר הנושא בתואר נסיך ויילס. חוזה הנישואים נחתם ביוני 1503 ותוך שנה הגיע גם אישור האפיפיור לנישואים (מכיוון שבני הזוג היו גיסים, הנורמה הקתולית אינה מעודדת נישואי אח לאלמנת אחיו). חרף כל ההכנות, לא מיהר הנרי השביעי להשיא את בנו הנרי לקתרין, ונטען כי הוא ציפה לשידוך אטרקטיבי יותר לבנו.
במות הנרי השביעי ועלייתו לכס המלוכה של בנו, הנרי השמיני, הוא מיהר להינשא לבחירת לבו. בשלב זה כבר היו קתרין והנרי מאוהבים, וניתן לומר בבטחה כי היה זה קשר מתוך אהבה ולא משיקולים פוליטיים גרידא. הנישואים נערכו ביוני 1509 ושניהם הוכתרו כמלך ומלכת אנגליה. מידע רב אודות פעילותה בחצר ויחסיה עם המלך הועבר בדיווחיו של שגרירהאימפריה הרומית הקדושה, אסטאס שאפווי.
בינואר 1510 ילדה קתרין ילד מת, וכעבור שנה ילדה בן בריא. הולדת בנם נחגגה בתחרויות אבירים, אך לצער ההורים התינוק שרד בקושי חודשיים ונפטר. בן שלישי נולד בנובמבר 1513 ומת מיד לאחר לידתו, ורביעי נולד מת בדצמבר 1514.
ב-1513, כשעזב הנרי למסע לחימה בצרפת, הוא הפקיד את הצבא בידי קתרין, ותחת פיקודה הנחיל הצבא האנגלי מפלה קשה לסקוטים בקרב פלודן.
על שלטונו של הנרי השמיני העיב היעדרו של יורש זכר. הנרי גדל על רקע מלחמות ירושה ארוכות שבסופן הוכתר אביו למלך, וחפץ ביורש ברור ולגיטימי, שלא ניתן יהיה לערער על זכותו למלוכה. זיקתן של נשים לכס המלכות באותה תקופה הייתה חלשה יותר. המלכה קתרין הזדקנה לאחר שנות נישואים ארוכות, ולא נתפסה כמי שתוכל ללדת יורש זכר.
ב-1525 התאהב הנרי באן בולין, אחות פילגשו לשעבר מרי, ושנה אחרי כן הפסיקו הנרי וקתרין לחיות כבעל ואישה. אן בולין הצליחה, בגיבוי משפחתה, לשכנע את הנרי לבטל את נישואיו לקתרין ולשאת אותה על פניה, כדי שתוכל ללדת לו בן יורש חוקי. הקרדינל תומאס וולזי, שהיה שר בכיר בחצרו של הנרי, ניסה לדחות את החלטת הגירושים מקתרין שהייתה כבר בשנות הארבעים לחייה, אך לא הצליח בכך.
הנרי ביקש מהאפיפיורקלמנס השביעי שיבטל את נישואיו, בטענה כי אסור היה עליו לשאת את קתרין מלכתחילה מהיותה נשואה לאחיו. האפיפיור היה אז תחת השפעת בית הבסבורג, ששלט על כל איטליה, ולא הסכים לבטל את נישואי הנרי לקתרין, דודתו[1] של הקיסר קרל החמישי לבית הבסבורג. בזכות השכלתו המשפטית ניהל שגריר האימפריה הרומית הקדושה, אסטאס שאפווי, בהצלחה את ההגנה של קתרין.
הנרי לא ויתר ופתח במאמצים לשכנע את האפיפיור. הנושא זכה לכינוי "עניינו הגדול של המלך" (The King's Great Matter). התעקשותה של קתרין כי נישואיה לארתור - אחיו של הנרי - לא מומשו, ושליטתו של אחיינה באפיפיור, הביאו לידי כך שכל מאמציו של הנרי עלו בתוהו.
הנרי לא ויתר, ובסדרת צעדים היסטוריים ניתק את הכנסייה האנגלית מן הכנסייה הקתולית בכלל, ומכפיפות לאפיפיור בפרט. הוא ייסד את הכנסייה האנגליקנית, שראשיה חויבו להישבע אמונים אליו בלבד, מה שאיפשר להנרי להכריז כי נישואיו לקתרין אינם תקפים ומעולם לא היו תקפים.
מרי, בתה של קתרין, נלקחה מרשותה ב-1531. עם ביטול נישואיהם איבדה קתרין את תוארה כמלכת אנגליה והורשתה להיקרא הנסיכה האלמנה מוויילס. קתרין נהנתה מפופולריות עצומה בקרב הציבור האנגלי ומסיבה זו הועברה כל כמה חודשים למקום מגורים אחר, מחשש להתקוממות של חסידיה. לשמחתה האפיפיור הכריז שוב על נישואיה כחוקיים ב-1534; היא עצמה התמידה בסירובה שלא להכיר בחוק הירושה שהכריז על בתה מרי כממזרה, ועל אליזבת, בתה של אן בולין, כיורשת העצר החדשה של הנרי השמיני.
קתרין הייתה איתנה בדעתה ובצדקת דרכה עד ליומה האחרון, ובני ביתה המשיכו לקרוא לה בתואר "הוד מלכותך" עד יום מותה. היא נפטרה מסרטן (כך עולה מדיווחו של הקברן) בינואר 1536.
דניאל פרידמן, הרצחת וגם ירשת - משפט, מוסר וחברה בסיפורי המקרא, הוצאת דביר, 2000, הפרק "אפילוג: המלכה שלומציון, יוחנן המטביל והמלך הנרי ה-8", עמ' 333–339