La sua famiglia era strettamente imparentata con quella dei reali inglesi: suo padre, Richard Pole, era cugino di Enrico VIII, mentre sua madre, Margaret Pole, contessa di Salisbury, venerata come beata dalla Chiesa cattolica, era nipote di Edoardo IV (era figlia di suo fratello, Giorgio di Clarence) e fu governante della futura regina Maria I[1]. Fin dall'infanzia Reginald fu destinato alla vita religiosa: ricevette giovanissimo gli ordini minori e alcuni benefici ecclesiastici.
Nel 1527 tornò in Inghilterra, dove si ritirò nella Certosa di Sheen per completare gli studi. Fu coinvolto contro la sua volontà nella vicenda del divorzio di Enrico VIII da Caterina di Aragona: benché personalmente contrario, ottenne dai teologi e canonisti dell’Università della Sorbona di Parigi il parere favorevole allo scioglimento dell'unione[2].
Mentre a Londra sua madre e suo fratello venivano giustiziati per alto tradimento (1541), Pole, nominato Amministratore del Patrimonio di San Pietro, si trasferì a Viterbo, dove raccolse attorno a sé gli Spirituali reduci del circolo napoletano di Juan de Valdés, per lo più ecclesiastici di rango che, accogliendo alcune delle idee luterane ma senza voler staccarsi da Roma, premevano per una radicale riforma della Chiesa, improntata sul piano teologico su pochi fundamentalia fidei e, sul piano pratico, sulla svalutazione di riti e opere esteriori[5]. Del circolo facevano parte, tra gli altri, il cardinale Giovanni Morone, il protonotario apostolico Pietro Carnesecchi, le gentildonne Vittoria Colonna e Giulia Gonzaga, il grande artista Michelangelo Buonarroti, mentre il principale animatore era il mistico spagnolo Juan de Valdés, vicino alle dottrine luterane.
Tra il 1545 e il 1546 Pole fu legato pontificio al Concilio di Trento, ma abbandonò l'assemblea alla vigilia del voto sul decreto de iustificatione, adducendo motivi di salute. Intanto la Congregazione dell'Inquisizione accumulò una ricca documentazione a carico dei membri dell'Ecclesia, della quale si servì per controllare lo svolgimento dei successivi conclavi: in quello del 1549 (da cui uscì eletto Giulio III) e in quello del 1555 (da cui uscì eletto Paolo IV) il nome di Pole circolò inizialmente tra quelli dei papabili, ma i sospetti di eresia avanzati soprattutto dall'interessato cardinale Giovanni Pietro Carafa (prefetto dell'Inquisizione, e in seguito eletto papa Paolo IV) ne impedirono l'elezione[5].
Nel 1557Paolo IV gli revocò la legazione inglese e lo richiamò a Roma, ma Pole rimase in patria, protetto dalla regina Maria e da Filippo II di Spagna.[7] Morì nel palazzo di Lambeth (residenza degli arcivescovi di Canterbury a Londra) il 17 novembre 1558, all'età di 58 anni (la regina Maria era morta dodici ore prima): fu l'ultimo arcivescovo cattolico di Canterbury.[8]