Wiest je rođena u Kansas Cityu. Otac joj je bio dekan na koledžu i bivši psihijatar u američkoj vojsci. Majka joj je bila medicinska sestra. Ima dva brata Grega i Dona Wiesta. Željela je biti balerina, ali se u srednjoj školi prebacila u kazalište. Prvi put je nastupila u It's My Turn (1980.), ali se nije stabilizirala kao filmska glumica sve do suradnje sa Woodyjem Allenom u osamdesetim.
Studirala je glumu na University of Maryland. Poslije je imala sporednu ulogu na New York Shakespeare Festival . Također je glumila na Long Wharf Theatre u New Havenu. Imala je debi na Broadwayu prikazom “Solitaire/Double Solitaire”. Radila je četri godine kao član Arena Stagea u Washingtonu u nezaboravnim ulogama kao Emily u Our Town, Honey u Who's Afraid of Virginia Woolf? i glavne uloge u The Dybbuk, The Lower Depths, Heartbreak House.
1976. Wiest je otišla u National Playwrights Conference i nastupila u glavnim ulogama u predstavama Pirates i A History of the American Film. U javnom kazalištu je igrala ulogu Cassandre u Agramenonu. Pojavila se u dvije predstave Tine Howe: Museum i The Art of Dining.
U ranim osamdesetim pojavljuje se na Broadwayu u predstavi Frankestein. I glumila je sa Johnom Lithgowom u romantičnoj ekscentričnoj komediji Beyond Therapy.
Tijekom osamdesetih dobila je priznanje za ulogu u predstavi Hedda Gabler. I za ulogu u A Kind of Alaska te Serenading Louie.
Pošto je Wiest postala afirmirana kao filmska glumica kroz svoj rad sa Allenovim filmovima, rijeđe je bila na raspolaganju za uloge u kazalištu.
Ipak se 1990. pojavila u predstavama In the Summer House, Square One, The Shawl, One Flea Spare.2003. se zajedno Al Pacinom i Marisom Tomei nastupila u predstavi Salome. 2009. se pojavila u National Memorial Day Concert u dijalogu sa Katie Holmes slaveći život američkog veterana teško ranjenog u Iraku.
Dobitnica je dva Emmya prvi je dobila za ulogu u seriji Road to Avonlea 1989. kao najbolja gostujuća glumica, a drugi za ulogu u seriji In Treatment kao najbolja sporedna glumica 2008.2009. je nominirana za istu nagradu ali je nije dobila.
