Simon machte sich zunächst einen Namen bei der Behandlung von Blasenscheidenfisteln, eine häufige Komplikation nach den damaligen unvollkommenen Geburtshilfemethoden. Die nötigen Techniken lernte er bei Jobert de Lamballe in Paris, der dafür erstmals eine erfolgreiche Operationsmethode entwickelt hatte. Mit einigen befreundeten Darmstädter Ärzten gründete Simon ein Privathospital, das diese Methoden in Deutschland einführte. Aufgrund seines Rufs wurde er Professor in Rostock. Simon war ein hartnäckiger und experimentierfreudiger Chirurg, der ganz seinem Metier verschrieben war. Um einen besonderen Fall zu untersuchen, wanderte er einmal stundenlang mit einem verstauchten Knöchel übers Land, was ihn später jahrelang zwang, sich mit Krücken fortzubewegen. 1868 nahm er den Fall der Patientin Margaretha Kleb an, bei der die Entfernung einer Eierstockgeschwulst zur Zerstörung eines Harnleiters und der Entstehung einer Fistel geführt hatte, über die sich der Urin aus der Bauchhöhle entleerte.[4] Nach mehreren vergeblichen Operationen sah er keine andere Wahl, als eine Niere zu entfernen, was noch nie durchgeführt worden war.[5] Simon experimentierte an Hunden, bevor er sich an die Operation wagte, die am 2. August 1869 vor einem Kollegenauditorium erfolgreich ausgeführt wurde. Wie Alfred Hegar gehörte er um 1870 zu den Begründern der modernen Operationsverfahren (Prolapsoperationen)[6] zur Behandlung des Gebärmuttervorfalls.
1872 gehörte Simon zu den Gründungsmitgliedern der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (DGCH). In der Geschichte des Vereins sei er der „eigentliche intellektuelle Urheber der Gesellschaft“ gewesen. Nach der Übernahme der Rostocker Professur begannen seine Bemühungen, die Mediziner der Universitäten Kiel, Greifswald und Rostock zu einem sogenannten Baltischen Verein zusammenzubringen. Hieraus entwickelte sich die Idee einer deutschen Chirurgenvereinigung, für die Simon 1871 seine Kollegen Bernhard von Langenbeck und Richard von Volkmann gewinnen konnte. Im März 1872 starteten die drei Chirurgen ihre Gründungsinitiative mit einem Rundschreiben.
Die Südwestdeutsche Gesellschaft für Urologie ehrt mit der Gustav Simon Medaille herausragende Persönlichkeiten, die die Urologie in Deutschland vorangebracht haben.[7]
Simon war mit Wilhelmina geborene Dingeldey, der Tochter des Generals Georg Dingeldey, verheiratet.[8]
Gustav Simon (Grossherzogl. Hessischer Militärarzt): Ueber Schusswunden. verbunden mit einem Berichte über die in Grossh. Militär-Lazareth zu Darmstadt behandelten Verwundeten vom Sommer 1849. Ernst Heinemann, Heyer`s Universitäts-Buchhandlung, Giessen 1851, OCLC916967625 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
Gustav Simon: Ueber die Heilung der Blasenscheidenfisteln. Beurtheilung der Opération autoplastique par glissement von Jobert (de Lamballe) in Paris: neue Methode der Naht, die Doppelnaht, zur Vereinigung der Fistelränder. Ernst Heinemann, Giessen 1854, OCLC65908450 (online im Internet Archive).
Gustav Simon: Die Exstirpation der Milz am Menschen nach dem jetzigen Standpunkte der Wissenschaft. Ernst Heinemann, Giessen 1857, OCLC46211630 (online im Internet Archive).
Ueber die Operation der Blasenscheidenfisteln, Rostock 1862.
Mitteilungen aus der chirurgischen Klinik zu Rostock, Prag 1868.
Chirurgie der Nieren, 2 Bände, Stuttgart 1871–1876.
Dagmar Drüll: Heidelberger Gelehrtenlexikon 1803–1932. (Hrsg.): Rektorat der Ruprecht-Karls-Universität-Heidelberg. Springer Berlin Heidelberg Tokio. 2012. 324 S. ISBN 978-3642707612
↑Dissertation: Untersuchung über den Luftgehalt der Lungen durch das Spirometer.
↑Paul Diepgen, Heinz Goerke: Aschoff/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 39.
↑Ihr Leidensweg wird in Jürgen Thorwald Das Jahrhundert der Chirurgen geschildert.
↑Paul Diepgen, Heinz Goerke: Aschoff: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 44.
↑Gustav Simon Medaille der Südwestdeutschen Gesellschaft für Urologie e.V. online (Memento vom 14. Februar 2016 im Internet Archive)
↑Heinrich Eduard Scriba, Christian Scriba: Genealogisch-biographische Uebersicht der Familie Scriba, 1884, S. 234–235, Digitalisat.
Chirurgie-Ordinarien der Ruprecht-Karls-Universität