Il territorio si estende su 9.149 km² ed è suddiviso in 161 parrocchie, raggruppate in 5 arcipresbiterati: Abrantes, Castelo Branco, Ponte de Sôr, Portalegre e Sertã.
Fu nominato come primo vescovo Julião de Alva, confessore della regina, il quale organizzò il capitolo dei canonici, fece la prima visita pastorale della nuova diocesi e dette avvio, il 14 maggio 1556, alla costruzione della cattedrale. Si deve al vescovo Amador Arrais (1581-1596) l'applicazione concreta dei decreti riformatori del concilio di Trento: convocò il primo sinodo diocesano ed istituì nel 1590 il seminario per la formazione del clero.
Durante il Seicento, la diocesi rimase vacante per oltre trent'anni, a causa dell'intransigenza degli Spagnoli, che all'epoca regnavano sul Portogallo. Durante questo periodo la sede fu governata dal capitolo, retto da vicari. Solo nel 1671 fu nominato un nuovo vescovo, Richard Russell, di origini inglesi. Tra i vescovi del Settecento, si distinsero in particolare João de Azevedo per il suo dinamismo apostolico, per la pubblicazione di diverse lettere pastorali, per le frequenti visite pastorali nelle parrocchie, e per la riforma del seminario diocesano; e Manuel Tavares Coutinho da Silva, il cui ministero pastorale fu marcato da un profondo spirito innovatore nella disciplina, nei sacramenti, nella riforma della curia diocesana.
Nel corso dell'Ottocento, la diocesi visse un altro momento di crisi per le difficoltà che la Chiesa portoghese e la Santa Sede ebbero con il governo liberale del Portogallo, che impedì per oltre cinquant'anni la nomina di un vescovo per la sede di Portalegre.
La diocesi di Castelo Branco fu una delle numerose creazioni ecclesiastiche nate per volontà del re Giuseppe I e del suo potente primo ministro, il marchese di Pombal. Fu eretta il 7 giugno 1771 con la bolla Cum excellentissimus di papa Clemente XIV, ricavandone il territorio dalla diocesi di Guarda, e fu resa suffraganea dell'arcidiocesi di Lisbona. Secondo la bolla di erezione, la diocesi comprendeva gli arcipresbiterati di Castelo Branco, di Abrantes e di Monsanto, sottratti alla diocesi di Guarda, per un totale di 79 parrocchie.
Furono solo tre i vescovi nominati per Castelo Branco, e come la diocesi di Portalegre, anche quella di Castelo Branco visse un momento difficile nel corso dell'Ottocento, con lunghi decenni di sede vacante. Su richiesta del governo portoghese, il 30 agosto 1881 la diocesi di Castelo Branco fu soppressa in forza della bolla Gravissimum Christi di papa Leone XIII e il suo territorio fu unito a quello della diocesi di Portalegre, che contava allora 146 parrocchie con 197.343 fedeli.[1]
Il 18 luglio 1956, con il decreto Apostolicis sub plumbo della Congregazione Concistoriale, l'antica cattedrale di Castelo Branco è stata eretta a concattedrale della diocesi, che contestualmente ha assunto il nome attuale.
Cronotassi dei vescovi
Si omettono i periodi di sede vacante non superiori ai 2 anni o non storicamente accertati.
Vescovi di Portalegre
Julião de Alva † (21 agosto 1549 - 5 aprile 1560 nominato vescovo di Miranda)
Andrés de Noronha † (5 aprile 1560 - 11 settembre 1581 nominato vescovo di Plasencia)
Amador Arrais (de Mondoza), O.Carm. † (30 ottobre 1581 - 1596 dimesso)
Diogo Correia † (16 febbraio 1598 - 19 ottobre 1614 deceduto)