Dopo le modifiche sull'assegnazione dell'equipaggio a causa dell'infortunio del cosmonauta Nikolaj Tichonov del febbraio 2020, vennero assegnati alla missione il comandante Oleg Novickij e l'ingegnere di volo 1 Pëtr Dubrov. L'astronauta della NASA Mark Vande Hei è stato selezionato per occupare il posto rimanente, tuttavia, stante il buon successo dei voli delle nuove capsule Crew Dragon, NASA rinunciò al posto, così si decise di far volare un terzo cosmonauta russo, Sergej Korsakov.[3] Tuttavia, ad un mese dal lancio NASA decise di far volare Vande Hei (così da avere comunque un astronauta a bordo).[4] A metà marzo 2021 venne avanzata l'ipotesi che due dei membri della Sojuz MS-18 (Dubrov e Vande Hei) potessero rimanere sulla ISS per un periodo più esteso di quello solito per permettere lo scambio di Partecipanti al volo con la Sojuz MS-19.[5]
Equipaggio di riserva
Nel gennaio 2021 l'ingegnere di volo 1 Andrej Babkin venne sostituito dal veterano Oleg Artem'ev per motivi medici.[6][7] Il 9 marzo 2021, dopo aver inserito Vande Hei nell'equipaggio principale, anche l'ingegnere di volo 2 Dmitrij Petelin dell'equipaggio di riserva venne sostituito con l'astronauta statunitense Anne McClain.
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