Głównym celem jego pontyfikatu było odbicie Konstantynopola z rąk Turków, co ślubował uczynić, już na początku swojej posługi[2]. Na samym początku rozesłał legatów do państw europejskich z prośbami o zorganizowanie krucjaty[1]. Prośby te spotkały się jednak z chłodnymi reakcjami władców, którzy byli zajęci sprawami wewnętrznymi swoich krajów[2]. Ponadto Kalikst rozpoczął gromadzenie armii i budowę floty na Tybrze, a na dzień 1 marca 1456 wyznaczył początek krucjaty[1]. Flota pod wodzą kardynała Trevisano wypłynęła następnie z Neapolu i stoczyła zwycięską potyczkę z Turkami pod Lesbos[3]. Papież zarządził również, by pieniądze ze zbiórek publicznych w całej Europie zostały przekazane dla prowadzącego krucjatę Jánosa Hunyady’ego, któremu, dzięki wsparciu finansowemu, udało się wyprzeć Turków pod Belgradem 22 lipca 1456 i ranić sułtana Mehmeda Zdobywcę[3][2].
Wprowadzenie tzw. „tureckich dziesięcin”, spowodowało niezadowolenie na dworach europejskich, m.in. we Francji i w Niemczech[1], jednak dzięki dyplomacji kardynała Eneasza Piccolominiego udało się załagodzić sytuację[1]. Papież popadł także w konflikt ze swoim dawnym protektorem, królem Alfonsem V – konsekwencją tegoż sporu było przekazanie korony królestwa Aragonii i Neapolu (po śmierci króla) bratankowi Kaliksta[1].
Kalikst III praktycznie nie wykazywał zainteresowania sztuką, w porównaniu z jego poprzednikiem Mikołajem V[1]. Nie było to jednak powodowane ignorancją papieża, ale ogromnymi wydatkami na organizowanie krucjaty, a także obsypywaniem dobrami krewnych[1]. Papież nie stronił od nepotyzmu: powołał swojego siostrzeńca kardynała Luisa Juana Milę na gubernatora Zamku św. Anioła i prefekta Rzymu, a drugiego siostrzeńca, kardynała Rodriga Borgię na wicekanclerza Kurii Rzymskiej[1]. Ponadto kreował kardynałami dwóch bratanków, którzy mieli zaledwie po dwadzieścia kilka lat[1].
Przywiązywał dużą wagę do odbudowy Rzymu, który był wówczas w dużym stopniu zrujnowany i wyludniony[3]. Na jego rozkaz wybrukowano Campo de’ Fiori, co było częścią renowacji zaniedbanej dzielnicy miasta[3].
Był pierwszym papieżem pochodzącym z Hiszpanii, z tego powodu był nielubiany przez włoskie rodziny arystokratyczne z Rzymu (np. Orsini, Colonna)[3].
16 czerwca 1456 unieważnił wyrok i zrehabilitował spaloną na stosie w Rouen, Joannę d'Arc[1]. Ustanowił święto Przemienienia Pańskiego w dniu 6 sierpnia; zmarł właśnie w tym dniu, w 1458 roku[1].
Przez historyków jest oceniany jako papież oddany Kościołowi, chcący ochronić go przed Turkami, którego wadą był nepotyzm[1][2].